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为探究严重营养不良时肝脏过氧化物酶体和线粒体蛋白减少机制，研究人员用小鼠肝脏类器官模型，研究氨基酸限制影响并测试 PPAR-α 激动剂作用。结果显示，DHA 可部分预防蛋白损失、抑制自噬。这为营养不良治疗提供新方向。
在全球范围内，营养不良问题广泛存在，尤其是在发展中国家，儿童严重营养不良的状况令人担忧。长期的低蛋白饮食会引发一系列健康问题，其中肝脏功能受损尤为突出。研究发现，在这种情况下，肝脏中的过氧化物酶体和线粒体数量会减少，功能也会出现障碍。而过氧化物酶体和线粒体在脂肪酸代谢过程中起着至关重要的作用，它们的异常会导致脂质氧化受损，进而引发肝脏脂肪变性，严重影响儿童的健康成长。目前，针对严重营养不良儿童的治疗手段效果并不理想，代谢恢复缓慢，死亡率居高不下，因此，探寻新的治疗方法迫在眉睫。
为了解决这些问题，来自国外的研究人员开展了一项重要研究。他们利用之前建立的小鼠肝脏类器官模型，模拟严重营养不良的环境，深入探究在不同时长的低氨基酸条件下，过氧化物酶体损失的机制以及自噬在其中所扮演的角色。同时，研究人员还测试了三种不同的 PPAR-α 激动剂，包括合成配体 WY-14643 以及两种长链多不饱和脂肪酸（亚油酸和二十二碳六烯酸，Docosahexaenoic Acid，DHA），考察它们对预防过氧化物酶体损失的能力。该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上，为解决严重营养不良相关的肝脏问题提供了新的思路和方向。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是构建小鼠肝脏类器官模型，通过分离 3 - 5 周龄雄性 C57BL/6J 小鼠的胆管，培养出肝脏祖细胞类器官并使其分化为肝细胞样类器官；其次，利用靶向蛋白质组学技术，开发了13C 标记的肽标准串联体，用于定量检测 50 多种不同的过氧化物酶体蛋白；最后，采用 GFP-LC3-RFP-LC3ΔG 探针转导肝脏类器官，以此来评估自噬通量。
下面来看具体的研究结果：
- 氨基酸限制对肝脏类器官的影响：研究人员发现，长时间（96 小时）的氨基酸限制比 48 小时的限制，会导致过氧化物酶体更严重的损失。同时，氨基酸限制还会大幅诱导自噬通量增加，伴随着细胞内甘油三酯的积累、线粒体和过氧化物酶体蛋白的流失，以及过氧化物酶体功能的丧失。这表明在严重营养不良模拟环境下，肝脏类器官的多种代谢功能受到显著影响。
- PPAR-α 激动剂的作用效果：当研究人员测试不同的 PPAR-α 激动剂时，发现 WY-14643 和亚油酸（Linoleic Acid，LA）对预防过氧化物酶体损失没有明显效果。然而，令人惊喜的是，DHA 在氨基酸限制条件下，能够部分预防过氧化物酶体和线粒体的损失，并且还能部分抑制自噬。这一结果显示出 DHA 在改善严重营养不良导致的肝脏损伤方面具有潜在的应用价值。
综合研究结论和讨论部分，该研究首次明确了在小鼠肝脏类器官模型中，长时间氨基酸限制会引发过氧化物酶体损失，同时伴有自噬降解增加和过氧化物酶体生物发生改变。而 DHA 的补充则展现出了保护过氧化物酶体和线粒体蛋白的能力，这为将 DHA 开发成为治疗严重营养不良相关肝脏损伤的药物提供了有力的理论依据。虽然目前只是在小鼠肝脏类器官模型中取得了这一成果，但这无疑为后续在临床前模型和临床试验中的研究奠定了坚实基础。未来，有望通过进一步研究，将 DHA 作为一种营养补充剂应用于严重营养不良患者的治疗，改善患者的肝脏功能，降低因严重营养不良导致的肝脏疾病风险，从而为全球范围内饱受严重营养不良困扰的人群带来新的希望。
