支链氨基酸通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-6（PTPN6/SHP1）缓解脓毒症心肌功能障碍的机制研究

脓毒症心肌功能障碍（SIMD）缺乏有效治疗手段，死亡率高达40-70%。中国医学科学院基础医学研究所团队发现，支链氨基酸（BCAA）通过抑制PTPN6/SHP1维持ACTC1_Y55磷酸化，保护心肌细胞骨架完整性，显著改善SIMD小鼠生存率和心功能。该研究揭示了BCAA在SIMD中的独特保护机制，为靶向干预提供了新策略。

　　

脓毒症心肌功能障碍（SIMD）是脓毒症患者死亡的关键因素，其死亡率是普通心衰的4-7倍，但治疗手段长期匮乏。与传统心衰不同，SIMD以免疫风暴驱动、多器官衰竭为特征，而支链氨基酸（BCAA）代谢异常在其中扮演着矛盾角色——既在其他心衰类型中表现为有害积累，又在SIMD患者中显示保护性关联。这种"代谢悖论"背后隐藏着怎样的分子机制？中国医学科学院基础医学研究所的Shu-Rui Pang、Yu-Tong Zhu等研究者揭开了这一谜题。

研究团队采用脂多糖（LPS）诱导的小鼠SIMD模型，结合6周BCAA强化饮食干预，发现BCAA通过抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-6（PTPN6/SHP1）的活性，维持心肌肌动蛋白ACTC1第55位酪氨酸（ACTC1_Y55）的磷酸化状态，从而保护心肌细胞骨架稳定性。该成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，首次阐明BCAA-PTPN6/SHP1-酪氨酸磷酸化轴在SIMD中的核心作用，为开发靶向治疗提供了理论依据。

关键技术包括：LPS诱导的SIMD小鼠模型构建、BCAA饮食干预方案、超声心动图心功能评估、RNA测序与生物信息学分析、磷酸化质谱（phospho-MS）检测、腺相关病毒AAV9介导的基因沉默、免疫共沉淀验证蛋白互作等。

BCAAs改善SIMD小鼠生存和心功能
通过6周BCAA饮食干预，SIMD小鼠死亡率从50%降至19.8%，心脏射血分数（EF）、短轴缩短率（FS）和心输出量显著提升。磷酸化质谱揭示LPS导致9个酪氨酸磷酸化位点下调，其中8个被BCAA逆转。

PTPN6/SHP1是BCAA作用的关键靶点
RNA测序发现PTPN6/SHP1在差异基因中排名第四，其酶活性被LPS激活而被BCAA抑制。使用抑制剂NSC87877或AAV9-sh-SHP1均能模拟BCAA的保护效果，而激动剂SC-43则抵消BCAA益处。

ACTC1_Y55磷酸化维持肌丝稳定性
免疫共沉淀证实PTPN6/SHP1直接结合并去磷酸化ACTC1。构建模拟磷酸化的腺病毒Ad-ACTC1-Y55E，可再现BCAA对心肌细胞横纹结构的保护作用，说明ACTC1_Y55是核心效应位点。

这项研究颠覆了传统认为BCAA仅通过能量供应发挥作用的认知，首次阐明其通过PTPN6/SHP1-ACTC1_Y55磷酸化轴保护心肌细胞骨架的分子机制。特别值得注意的是，BCAA在SIMD中的作用与其他类型心衰相反，这种"代谢情境依赖性"为精准治疗提供了新视角。研究不仅揭示了酪氨酸磷酸化在心肌收缩调控中的关键地位，更为开发SIMD特异性靶向药物（如PTPN6/SHP1抑制剂）奠定了理论基础。未来在更接近临床的盲肠结扎穿孔模型中的验证，将进一步提升转化医学价值。