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急性呼吸窘迫综合征（ARDS）药物治疗靶点不明，尚无特效药物。研究人员开展 AKBA 对 ARDS 作用机制的研究。结果发现 AKBA 通过 U-STAT1/BST2 通路发挥作用，这为 ARDS 治疗提供新策略。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）如同潜伏在患者身边的 “隐形杀手”，时刻威胁着人们的生命健康。在全球范围内，每年有超过 300 万例 ARDS 患者，这一数据令人触目惊心。目前，ARDS 的治疗面临着诸多困境，其药物治疗靶点一直模糊不清，医生们在临床治疗时常常 “束手无策”，因为始终没有找到专门针对 ARDS 的特效药物。不过，随着医学研究的深入，人们逐渐将目光聚焦到一些关键的生物学靶点和通路，比如内皮损伤相关的通路，希望能从中找到治疗 ARDS 的突破口。
在此背景下，重庆医科大学附属第一医院等机构的研究人员勇挑重担，开启了一项极具意义的研究。他们将研究重点放在了乙酰 - 11 - 酮 -β- 乳香酸（AKBA）上，旨在探索 AKBA 对 ARDS 的干预效果及其潜在机制。经过一系列严谨的实验研究，他们发现 AKBA 可能是干预 ARDS 的潜在策略。AKBA 能够抑制细胞凋亡和自噬，促进细胞迁移和管腔形成，减轻小鼠肺组织损伤。并且，未磷酸化的信号转导及转录激活因子 1（U-STAT1）会结合到骨髓基质细胞抗原 2（BST2）的转录启动子上，促使更多 AKBA 锚定在人肺微血管内皮细胞（HPMECs）上，从而发挥对 ARDS 的缓解作用 。这一发现为 ARDS 的治疗带来了新的希望，为开发更有效的治疗方法提供了重要的理论依据。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
为了开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在样本方面，纳入了 15 例脓毒性休克合并急性肺损伤患者和 15 例健康对照者的外周血样本，同时使用了 C57BL/6 J 雄性小鼠进行动物实验。技术上，利用转录组学和蛋白质组学技术分析基因和蛋白质表达差异；采用细胞热迁移分析（CETSA）和药物亲和反应靶点稳定性（DARTS） - WB 验证蛋白与药物的相互作用；通过分子对接和分子动力学模拟探究 AKBA 与 BST2 的结合模式；运用染色质免疫沉淀 - 定量聚合酶链反应（CHIP-qPCR）确定 STAT1 与 BST2 启动子的结合关系。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- AKBA 对 ARDS 的缓解作用：通过体外实验，在小管形成实验中，发现 AKBA 有效抑制脂多糖（LPS）诱导的 HPMECs 小管形成降解；在细胞增殖实验（集落形成实验和 EDU 实验）中，AKBA 能缓解 LPS 诱导的 HPMECs 增殖能力下降；CCK8 实验显示 AKBA 处理的 HPMECs 活性显著恢复；伤口愈合实验和 Transwell 实验表明 AKBA 可缓解 LPS 诱导的 HPMECs 迁移能力降低；免疫荧光实验和透射电镜显示 AKBA 能减轻 LPS 诱导的 HPMECs 自噬水平升高。体内实验中，HE 染色显示 AKBA 能减轻小鼠肺组织损伤；免疫荧光和免疫组化实验表明 AKBA 可抑制小鼠肺组织的自噬和凋亡。
- 转录组学和蛋白质组学分析：对 LPS 或 AKBA 处理的 HPMECs 进行转录组学和蛋白质组学分析，发现 LPS + AKBA 组与 LPS + DMSO 组相比，有多个基因和蛋白质表达发生变化，其中 BST2 和 STAT1 是差异表达基因之一。
- AKBA 与 BST2、STAT1 的关系：检测发现患者外周血中 BST2 表达降低，HPMECs 中 BST2 和 STAT1 的 mRNA 表达在 LPS + AKBA 组显著增加。分子对接显示 AKBA 可能通过 BST2 进入细胞，CETSA 技术验证了二者相互作用。双荧光素酶报告实验、分子动力学模拟、DARTS-WB 和 CHIP-qPCR 等实验表明 STAT1 是 BST2 的转录因子，AKBA 可能通过调节 U-STAT1/BST2 通路发挥作用。
- U-STAT1/BST2 对 HPMECs 功能的影响：实验表明，敲低 BST2 或 STAT1 会削弱 AKBA 对 HPMECs 的保护作用，包括抑制细胞增殖、迁移和管腔形成，促进细胞凋亡和自噬；而过表达 BST2 或 STAT1 则有相反效果。
- AKBA 对小鼠肺组织损伤的作用机制：在小鼠实验中，转染 OE-BST2 或 OE-STAT1 可降低 CLP 诱导的小鼠肺组织 LC3 荧光，减轻肺组织损伤；而转染 sh-BST2 或 sh-STAT1 则加重损伤，增加肺组织凋亡水平。
研究结论表明，AKBA 对 ARDS 具有积极的干预作用，U-STAT1/BST2 在其中发挥了不可或缺的作用，这为改善 ARDS 患者的治疗策略提供了新的方向。在讨论部分，研究人员也指出，虽然该研究取得了重要成果，但仍存在一些局限性。例如，验证 BST2 作为 AKBA 相互作用靶点蛋白的方法有待优化，AKBA 通过靶向 BST2 穿透 HPMECs 的机制尚未明确，ISG15 介导的 ISG - 酰化维持 BST2 和 U - STAT1 高表达的机制也需进一步研究。不过，总体而言，这项研究为 ARDS 的治疗研究开辟了新道路，激励着更多科研人员深入探索，有望为 ARDS 患者带来更有效的治疗方案，拯救更多生命。
