微生物所潘国辉团队揭示四环素家族抗感染活性天然产物的分子全景图

　　

近日，微生物研究所潘国辉团队在Journal of the American Chemical Society发表论文，题为Uncovering the Molecular Landscape of Tetracycline Family Natural Products through Bacterial Genome Mining。该研究开发了一种基于特异性环化酶的识别策略，能够精准挖掘四环素类天然产物的合成基因簇，发现多种新型四环素类分子并解析其生物合成机制，为未来新型四环素类抗感染药物研发提供了有力支撑。

四环素类抗生素作为广谱抗菌药物，已在临床使用超过70年。在第一代四环素类抗生素（土霉素、金霉素和四环素）的基础上，先后开发出第二代（如多西环素、米诺环素）、第三代（如替加环素）以及第四代四环素类药物，展示了四环素骨架在抗感染药物研发中的重要价值。本研究通过挖掘近60万条细菌基因组，精准识别了82个具有合成不同化学结构四环素类化合物潜力的代表性基因簇，鉴定了三种新型四环素类天然产物并解析其生物合成机制：米修霉素（misiomycins）是已知具有最复杂糖链修饰的四环素类化合物；华沙霉素（varsomycins）含有独特六元内酯环结构，其生物合成依赖两个基因簇的协同作用；云雀霉素（hibarimicins）为已知最大、最复杂的II型聚酮合酶产物，生物合成涉及四环素单体二聚化及复杂氧化修饰。这些发现展示了四环素家族天然产物在起始单元选择、糖基化、骨架构建及氧化修饰等方面的结构多样性。部分新产物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等耐药菌表现出较强抗菌活性。

本研究显著拓展了四环素家族天然产物的结构多样性，并提供了多种具有合成生物学应用价值的新型酶元件，为未来新型四环素类抗感染药物的研发奠定了基础。

中国科学院微生物研究所王海燕助理研究员、王立军助理研究员和博士研究生李栋为论文共同第一作者，潘国辉研究员为论文通讯作者。研究得到中国科学院微生物研究所任晋玮高级工程师、陈义华研究员、黄英研究员、王为善研究员和北京大学徐正仁研究员等的支持和帮助。研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c17551