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阿尔茨海默病（AD）严重影响老年人健康，其发病机制复杂。为探究细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）下游分子机制及 ELK1 在 AD 中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现抑制 ELK1 可减轻 AD 病理和记忆损伤，这为 AD 治疗提供了新靶点，意义重大。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），这个 “记忆的盗贼”，正悄无声息地偷走无数老年人的认知与生活。它是老年痴呆的主要病因，大脑中堆积的淀粉样 β（Aβ）肽形成的细胞外老年斑、异常磷酸化 tau 蛋白构成的细胞内神经原纤维缠结，还有突触和神经元的不断丢失，都是 AD 的 “作案证据”。细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）在 AD 发病中异常激活，可下游分子机制却迷雾重重。E-twenty-six（ETS）-like 蛋白 1（ELK1）作为 ERK1/2 的重要靶点，在中枢神经系统功能和 AD 发病中的作用也不明确。为了揭开这些谜团，重庆医科大学附属儿童医院等机构的研究人员踏上了探索之旅，相关研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》上。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：获取了浙江大学中国人脑库的人脑组织样本，利用 APP23/PS45 双转基因小鼠进行动物实验；运用质粒转染、腺相关病毒（AAV）介导的基因敲低等基因操作技术；借助蛋白质免疫印迹（Western blot）、免疫组化、免疫荧光、酶联免疫吸附测定（ELISA）、共免疫沉淀等实验技术检测蛋白表达、Aβ 水平及蛋白间相互作用；还通过巴恩斯迷宫实验、莫里斯水迷宫实验评估小鼠认知功能，用电生理记录检测海马长时程增强（LTP）。
ELK1 在 AD 中表达增加
研究人员对 AD 患者、APP23/PS45 双转基因小鼠模型及 AD 模型细胞进行检测，发现无论是患者海马组织，还是小鼠海马区域以及 N2AAPP、2EB2 细胞中，ELK1 蛋白水平都显著升高。并且，Aβ1-42肽处理细胞后，ELK1 表达呈浓度依赖性增加。这表明在 AD 的多种环境下，ELK1 蛋白都出现了上调。
ELK1 促进 APP 淀粉样加工
在 N2AAPP和 2EB2 细胞中，敲低 ELK1 可显著降低 γ- 分泌酶成分 PS1 的水平，而 ELK1 过表达对 PS1 无影响，且二者均不影响 APP 和 BACE1 表达。进一步研究发现，PS1 主要通过泛素 - 蛋白酶体途径降解，且主要经 K27 连接的多聚泛素化修饰，K314 是其主要泛素化位点。ELK1 可抑制 PS1 的泛素化和降解，影响 APP 加工。
ELK1 抑制 SYVN1 介导的 PS1 泛素化和降解
通过预测和实验验证，研究人员确定 SYVN1 是 PS1 的 E3 泛素连接酶。SYVN1 过表达可加速 PS1 降解，而 ELK1 过表达会抑制 SYVN1 与 PS1 的相互作用，减少 SYVN1 介导的 PS1 泛素化和降解。添加 SYVN1 抑制剂 LS - 102 后，可逆转 shELK1诱导的 PS1 表达降低，表明 ELK1 通过抑制 PS1 与 SYVN1 的相互作用影响 PS1 降解。
敲低 ELK1 改善 APP23/PS45 小鼠的突触和认知损伤
在 APP23/PS45 双转基因小鼠中，用 AAVshELK1敲低 ELK1，可降低 Aβ40、Aβ42水平和老年斑数量，改善小鼠在巴恩斯迷宫和莫里斯水迷宫实验中的认知表现，恢复海马 LTP。这说明敲低 ELK1 能减轻 AD 小鼠的神经病理变化，改善突触和记忆损伤。
ELK1 磷酸化参与 SYVN1 介导的 PS1 泛素化和降解
AD 小鼠海马和 N2A 细胞中，磷酸化 ELK1（p - ELK1）表达显著增加，Aβ1-42肽可浓度依赖性上调其表达。用 ELK1 磷酸化抑制剂 TAT - DEF - ELK1（TDE）处理 N2AAPP细胞，PS1 表达降低。p - ELK1 与 PS1 的相互作用更强，且抑制 PS1 泛素化，TDE 则可恢复 PS1 泛素化水平，表明 ELK1 尤其是 p - ELK1 对 SYVN1 介导的 PS1 泛素化和降解至关重要。
抑制 ELK1 磷酸化改善 APP23/PS45 小鼠的突触和认知损伤
给 APP23/PS45 小鼠腹腔注射 TDE，可降低海马 PS1 表达，减少 Aβ40、Aβ42水平和老年斑数量，改善小鼠在巴恩斯迷宫和莫里斯水迷宫实验中的认知功能，恢复海马 LTP，且对野生型小鼠无影响。这表明抑制 ELK1 磷酸化能减轻 AD 小鼠的神经病理变化，改善突触和记忆损伤。
研究结论表明，ELK1 尤其是 p - ELK1 在 AD 发病中异常升高，通过抑制 SYVN1 介导的 PS1 泛素化和降解，促进 APP 淀粉样加工，导致 Aβ 生成增加，引发突触和认知功能障碍。而基因敲低或药物抑制 ELK1，可促进 PS1 降解，减少 Aβ 生成，改善 AD 小鼠的病理和认知损伤。这一研究为理解 AD 发病机制提供了新视角，也为开发以 ELK1 为靶点的 AD 治疗药物奠定了基础，有望为 AD 患者带来新的希望。但目前仍有一些问题有待进一步研究，如 K27 连接的泛素化在 PS1 降解中的精确功能，以及如何设计更精准的药物干预 ELK1 - PS1 相互作用，同时不影响 ELK1 的正常生理功能等，这些都为后续研究指明了方向。
