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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是常见慢性肝病，发病机制不明。研究人员围绕组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 2（HINT2）展开研究，发现 HINT2 可改善 MASLD，或为其治疗提供新靶点，有助于推动 MASLD 治疗研究。
在当今社会，随着人们生活方式和饮食习惯的改变，肝脏疾病逐渐成为威胁人类健康的一大 “杀手”。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）更是其中的 “主力军”，它是目前全球最常见的慢性肝病，涵盖了从简单脂肪肝到肝硬化、终末期肝病等一系列病症，还常常与心血管疾病、2 型糖尿病、中风等多种疾病相伴相生，已然成为一个严峻的公共卫生问题。然而，针对 MASLD 发病机制的有效疗法却迟迟未被发现，就像在黑暗中摸索却找不到前行的方向，这使得探寻 MASLD 的特异性治疗靶点迫在眉睫。
为了攻克这一难题，浙江大学医学院附属第一医院的研究人员踏上了探索之旅。他们将目光聚焦于组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 2（HINT2），这个位于线粒体中，与肝脏脂质代谢、线粒体蛋白乙酰化密切相关的神秘蛋白。经过一系列深入研究，研究人员发现 HINT2 在 MASLD 中扮演着极为关键的角色，它或许能成为打开 MASLD 治疗大门的那把 “钥匙”。这一重要研究成果发表在《Experimental & Molecular Medicine》杂志上，为该领域的研究带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了多种小鼠模型，如 Hint2 基因敲除（Hint2-/-）小鼠，用高脂饮食（HFD）、蛋氨酸和胆碱缺乏饮食（MCD）、西方饮食加糖水（WDSW）等喂养小鼠来模拟 MASLD 不同阶段。在细胞实验上，培养了 HepG2、HEK293T、AML12 等细胞，通过转染 siRNA、过表达质粒，感染慢病毒等手段干预基因表达。还获取了人类肝组织样本，结合多种分子生物学技术，如蛋白质免疫印迹、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）、免疫荧光、共免疫沉淀（co-IP）等，深入探究 HINT2 与 MASLD 的关系 。
下面来详细看看研究结果：
- HINT2 表达与 MASLD 的关联：通过分析基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus datasets）、检测人体组织样本、构建小鼠和细胞模型，研究人员发现无论是 MASLD 患者、相关小鼠模型，还是游离脂肪酸（FFA）刺激的细胞模型，HINT2 的表达均显著下降，且 HINT2 主要定位于肝细胞线粒体中，这表明 HINT2 与 MASLD 之间存在紧密联系。
- HINT2 对线粒体功能和脂质积累的影响：研究人员对敲除或过表达 Hint2 的肝脏类器官和原代肝细胞进行 FFA 处理后发现，Hint2 缺乏会加重 FFA 诱导的脂质积累，降低线粒体膜电位和氧消耗率（OCR）；而过表达 Hint2 则能改善线粒体功能，减轻脂质积累，说明 HINT2 可增强线粒体活性，缓解肝细胞内脂质堆积。
- HINT2 在 MASLD 小鼠模型中的作用：在诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASL，MASLD 早期阶段）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，Hint2-/-小鼠体重增加更多，血清转氨酶水平升高，肝脂肪沉积、炎症、纤维化和线粒体损伤加剧；而过表达 Hint2 则能减轻这些症状，显示出 HINT2 在不同阶段的 MASLD 中均具有重要保护作用。
- HINT2 通过 SIRT3 调节线粒体蛋白去乙酰化：研究人员发现 HINT2 可降低小鼠线粒体蛋白的乙酰化水平，通过一系列实验证实 HINT2 并非直接作为去乙酰化酶，而是通过激活线粒体中最重要的去乙酰化酶 SIRT3 来改变肝脏线粒体蛋白的乙酰化状态，且 HINT2 与 SIRT3 存在直接相互作用。
- HINT2 通过调节 SIRT3 改善 MASLD：构建肝脏特异性过表达 Sirt3 的 Hint2-/-小鼠模型，以及在细胞实验中敲低或过表达 SIRT3，研究表明 SIRT3 介导了 HINT2 对 MASLD 的调节作用，HINT2 可通过 SIRT3 改善脂质代谢和线粒体损伤，减轻 MASLD 症状。
- HINT2 调节 SIRT3 活性的机制：SIRT3 是 NAD+依赖的去乙酰化酶，研究发现 HINT2 能促进 NAD+在线粒体的积累，进而激活 SIRT3。进一步研究表明，HINT2 通过促进溶质载体家族 25 成员 51（SLC25A51）在线粒体的富集，促进 NAD+进入线粒体，增强 SIRT3 活性，减轻 MASLD。
- YTHDF1 对 HINT2 表达的调控：研究人员发现 YTH N6- 甲基腺苷 RNA 结合蛋白 1（YTHDF1）能与 Hint2 mRNA 结合，维持其稳定性。在 MASLD 中，YTHDF1 表达下降，导致 Hint2 mRNA 稳定性降低，HINT2 表达减少，从而影响 MASLD 的发展。
在讨论部分，研究人员对 HINT2 在 MASLD 中的作用机制进行了更深入的剖析。HINT2 通过 SIRT3 调节线粒体蛋白乙酰化，影响脂质代谢和线粒体功能，这一过程涉及多个关键蛋白和代谢通路 。尽管研究取得了重要进展，但仍存在一些局限性，如使用的是全身 Hint2 敲除小鼠，未特异性靶向线粒体，HINT2 的其他调节方式以及 SIRT3 下游关键蛋白尚未明确等。不过，总体而言，该研究首次全面揭示了 HINT2 在 MASLD 中的保护作用及机制，证实 HINT2 可通过激活 SIRT3 改善 MASLD，而 YTHDF1 介导的调控导致了 MASLD 中 HINT2 的低表达。这为 MASLD 的治疗提供了全新的潜在靶点，有望推动临床治疗策略的发展，为众多 MASLD 患者带来新的希望 。未来，随着研究的不断深入，有望进一步完善对 HINT2 的认识，开发出更精准有效的治疗方法，让更多患者受益。
