KAT2B介导的AIM2乙酰化通过抑制AKT/Wnt/β-catenin信号通路抑制乳腺癌进展

本研究针对乳腺癌中表观遗传调控机制的关键问题，由重庆医科大学附属第一医院和湖北医药学院团队揭示了KAT2B通过乙酰化修饰AIM2蛋白的K90位点，抑制AKT/Wnt/β-catenin信号通路激活，从而抑制乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭的新机制。研究结合60例临床样本分析、细胞模型和动物实验，首次证实AIM2乙酰化水平与乳腺癌淋巴结转移和临床分期显著相关，为乳腺癌靶向治疗提供了新策略。

　　

乳腺癌作为全球女性健康的首要威胁，其发生发展涉及复杂的遗传和表观遗传机制。尽管已知DNA甲基化和组蛋白修饰在肿瘤发生中起关键作用，但非组蛋白的翻译后修饰调控网络仍存在大量未知领域。其中，胞质DNA传感器AIM2（absent in melanoma 2）虽被报道在多种癌症中具有双重功能，但其在乳腺癌中的调控机制和翻译后修饰模式尚未阐明。与此同时，组蛋白乙酰转移酶KAT2B（又称PCAF）的异常表达与肿瘤进展相关，但能否通过乙酰化非组蛋白调控癌症进程仍是未解之谜。

重庆医科大学附属第一医院乳腺甲状腺外科刘胜春团队联合湖北医药学院研究人员，通过多维度实验揭示了KAT2B-AIM2乙酰化轴在乳腺癌中的关键作用。研究发现，AIM2在乳腺癌组织中显著低表达且与不良预后相关，而KAT2B介导的AIM2第90位赖氨酸（K90）乙酰化可通过抑制AKT/Wnt/β-catenin信号通路，有效遏制肿瘤进展。该成果为乳腺癌表观遗传治疗提供了新靶点，论文发表于《Epigenetics》期刊。

研究采用60例乳腺癌患者的癌与癌旁组织样本进行临床相关性分析，结合MCF10A正常乳腺上皮细胞和MCF7、MDA-MB-231等五种乳腺癌细胞系的体外实验。关键技术包括：通过CCK-8和Edu检测细胞增殖、Transwell分析侵袭迁移能力、免疫共沉淀（Co-IP）验证蛋白互作、质谱预测结合点突变确认乙酰化位点，以及裸鼠移植瘤模型验证体内效果。特别开发了针对AIM2 K90乙酰化的特异性抗体，为机制研究提供关键工具。

AIM2在乳腺癌组织中低表达且与不良预后相关
临床样本分析显示，AIM2 mRNA和蛋白水平在乳腺癌组织中显著低于癌旁组织（图1A-B），且低表达与淋巴结转移、晚期TNM分期和HER2阳性显著相关（表1）。体外实验中，所有测试的乳腺癌细胞系（MCF7、T47D等）AIM2表达均低于正常乳腺细胞MCF10A（图1C-D），提示AIM2可能具有抑癌功能。

AIM2过表达抑制乳腺癌细胞恶性表型
在MCF7和MDA-MB-231细胞中构建AIM2过表达模型（图2A-B），CCK-8和Edu实验显示其显著抑制细胞增殖（图2C-D），Transwell实验证实迁移侵袭能力下降（图2E），首次在功能层面证实AIM2的肿瘤抑制作用。

KAT2B介导AIM2 K90位点乙酰化
通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA/NAM处理证实AIM2存在乙酰化修饰（图3B）。Co-IP实验发现KAT2B与AIM2特异性结合（图3C-E），质谱预测结合点突变验证确定K90为关键乙酰化位点（图3F-H）。KAT2B敲除显著降低AIM2乙酰化水平（图3D），而K90R突变完全消除乙酰化信号（图3H）。

KAT2B-AIM2乙酰化轴通过AKT/Wnt/β-catenin通路发挥作用
KAT2B敲除可逆转AIM2过表达对AKT/GSK3β磷酸化和β-catenin的抑制作用（图4D-E），促进肿瘤细胞增殖（图4A-B）和侵袭（图4C）。K90R突变体相比野生型AIM2更能激活该通路（图5D），证实乙酰化修饰的功能特异性。

AIM2乙酰化抑制乳腺癌体内生长
裸鼠移植瘤实验显示，AIM2 K90R突变组肿瘤体积和重量显著大于野生型组（图6A-B），伴随Ki-67表达升高（图6C）和AKT/Wnt/β-catenin通路激活（图6D）。临床样本免疫组化进一步证实，AIM2 K90乙酰化和KAT2B低表达与患者不良预后显著相关（图7A-B）。

该研究首次阐明KAT2B通过乙酰化AIM2 K90位点抑制乳腺癌进展的分子机制，揭示了表观遗传修饰酶调控非组蛋白功能的新模式。特别值得注意的是，研究人员开发的AIM2 AcK90特异性抗体为相关基础与临床研究提供了重要工具。从转化医学角度看，KAT2B-AIM2乙酰化轴不仅可作为乳腺癌预后标志物，其通过抑制AKT/Wnt/β-catenin通路发挥作用的特性，也为克服当前靶向治疗耐药性提供了新思路。未来研究可进一步探索KAT2B激动剂或AIM2乙酰化模拟物在乳腺癌治疗中的应用潜力。