PANoptosis调控巨噬细胞死亡在急性肝衰竭中的作用机制及生物标志物发现

急性肝衰竭(ALF)的发病机制中，细胞死亡方式的交互作用尚未明确。研究人员通过整合生物信息学分析和动物实验，首次揭示巨噬细胞PANoptosis（兼具焦亡pyroptosis、凋亡apoptosis和坏死性凋亡necroptosis特征）驱动ALF进展的分子机制。鉴定出BMF、BNIP3L等7个关键基因，证实LPS/d-gal诱导的ALF模型中存在PANoptosome复合体形成，为开发新型诊疗靶点提供理论依据。

　　

这项开创性研究揭示了急性肝衰竭(ALF)进程中一种特殊的细胞死亡形式——PANoptosis的核心作用。通过分析GEO数据库中三个ALF数据集(GSE14668/GSE62029/GSE74000)，结合加权基因共表达网络(WGCNA)和蛋白质互作(PPI)分析，锁定7个枢纽基因：促凋亡因子BMF、线粒体自噬调节蛋白BNIP3L、炎症小体关键酶CASP1、坏死性凋亡调控子RIPK3/P-RIPK3³，以及UACA、UNC5B和ZBP1。

有趣的是，在LPS/d-半乳糖胺(d-gal)诱导的ALF小鼠模型中，这些基因呈现动态变化：BNIP3L和cleaved caspase-1持续升高，而全长CASP1反而下调。免疫荧光显示巨噬细胞同时表达所有7种标志物，Western blot证实焦亡(GSDMD-N)、凋亡(cleaved PARP)和坏死性凋亡(MLKL)信号同步激活。体外实验更捕捉到骨髓来源巨噬细胞(BMDMs)在LPS刺激下形成PANoptosome——这种死亡复合体如同细胞死亡的"交响乐指挥"，协调三种死亡途径的共激活。

该发现不仅阐明ALF中巨噬细胞死亡的独特机制，更提供一组极具转化潜力的生物标志物。特别是ZBP1和BMF在疾病进展期的特异性表达模式，或将成为早期干预的"预警信号"。这些突破性成果为开发靶向PANoptosis的精准治疗策略开辟了新途径。