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慢性乙肝（CHB）低水平病毒血症（LLV）患儿治疗存在争议，为评估血清乙肝病毒（HBV）RNA 对其治疗预后的预测价值，研究人员对 117 例患儿回顾性分析。结果显示，HBV RNA 是无病毒学应答（NVR）独立危险因素，可辅助指导治疗，为临床决策提供依据。
在慢性乙肝的治疗领域，低水平病毒血症（LLV）就像一个隐藏在暗处的 “捣蛋鬼”，给临床医生带来了诸多困扰。LLV 指的是患者血液中乙肝病毒（HBV）DNA 处于持续或间歇可检测，但水平又不高的状态 （10 IU/mL 但 < 2,000 IU/mL）。它与不良预后密切相关，可能导致疾病进展，然而目前对于 LLV 对治疗效果和长期预后的影响尚不明确，临床指南在 LLV 的管理上也未达成共识。与此同时，乙肝病毒共价闭合环状 DNA（cccDNA）难以被彻底清除或沉默，这或许与 LLV 的发生脱不了干系。HBV 前基因组 RNA（pgRNA）源自被感染肝细胞细胞核内的 cccDNA，其生物合成不受核苷（酸）类似物（NUCs）抑制，能反映患者体内 cccDNA 水平和转录活性 。但血清 HBV RNA 定量在 LLV 管理中的应用证据有限，尤其是在儿科患者中。因此，寻找可靠的生物标志物来评估 LLV 相关风险和治疗效果，成为了临床亟待解决的关键问题。
为了攻克这一难题，广西壮族自治区南溪山医院的研究人员勇挑重担，开展了一项意义重大的研究。他们以非病毒学应答（NVR，定义为第 120 周时 HBV DNA≥10 IU/mL）作为主要终点，对接受 NUCs 治疗的慢性乙肝 LLV 儿科患者进行了回顾性队列分析。通过对血清 HBV RNA 等标志物的纵向监测，研究人员发现了不少关键信息。最终得出结论：在慢性乙肝 LLV 患儿中，血清 HBV RNA 水平是第 120 周 NVR 的独立危险因素，并且可以作为 HBV DNA 的补充生物标志物，为指导抗病毒治疗调整提供重要依据。这一成果发表在《Virology Journal》上，为慢性乙肝 LLV 患儿的治疗开辟了新的方向。
在研究方法上，研究人员主要采取了以下关键技术：一是构建研究队列，选取 2009 年 2 月至 2021 年 9 月在广西壮族自治区南溪山医院接受恩替卡韦（ETV）初始治疗的儿科门诊患者，经层层筛选确定研究对象 ；二是进行实验室评估，对血清 HBV DNA、HBV RNA、定量乙肝表面抗原（qHBsAg）等多种标志物进行检测；三是运用多种统计分析方法，如广义估计方程、Kaplan - Meier 曲线、多因素逻辑回归等对数据进行处理和分析。
下面来具体看看研究结果：
- 基线特征和不同治疗方案的病毒学结果：接受不同治疗方案（继续 ETV 治疗（ConT）、换用替诺福韦酯（TDF）治疗（SwiT）、ETV 联合 TDF 治疗（ComT））的患儿在基线时，血清 HBV DNA、HBV RNA 和 qHBsAg 水平差异无统计学意义。第 48 周时，SwiT 和 ComT 组血清 HBV RNA 和 HBV DNA 水平高于 ConT 组 ，但 qHBsAg 水平无差异。第 120 周时，36.8% 的患者仍未实现病毒学应答（VR，HBV DNA<10 IU/mL），NVR 患者基线时 BMI 较低、HBV 基因型以 C 型为主、乙肝 e 抗原（HBeAg）阳性且 HBV DNA 水平较高 ，第 48 周时其 HBV DNA 和 HBV RNA 水平也更高。
- 初始恩替卡韦治疗期间血清生物标志物的纵向变化趋势：在 LLV 出现前，HBV DNA、HBV RNA 和 qHBsAg 在抗病毒治疗的前 12 周快速下降，之后下降速度变缓，且 HBV DNA 的下降幅度大于 HBV RNA 和 qHBsAg。
- 治疗调整对生物标志物动力学的影响：第 48 周调整治疗方案后，SwiT 和 ComT 组 HBV DNA、HBV RNA 和 qHBsAg 水平再次下降，下降幅度显著大于 ConT 组，显示出调整治疗方案的优势。
- 调整治疗方案后病毒抑制效果更佳：调整治疗方案后，SwiT 和 ComT 组血清 HBV DNA 和 HBV RNA 的不可检测率显著高于 ConT 组，但大多数患者 qHBsAg 水平仍较高。
- HBV RNA 作为 NVR 的危险因素及 ROC 分析：多因素分析表明，基因型 C、持续 ETV 治疗、第 48 周较高的血清 HBV DNA 和 HBV RNA 水平是第 120 周 NVR 的独立危险因素。虽然单独的 HBV RNA 预测能力不如 HBV DNA，但两者联合可提高预测准确性。以第 48 周 HBV RNA 3.97 log10 copies/mL 为临界值，低于该阈值的患者在第 120 周的病毒抑制率更高。
研究结论和讨论部分意义非凡。该研究首次证实了 HBV RNA 可作为监测儿科 LLV 人群 NUC 疗效的生物标志物，强调了除 qHBsAg 外，需要补充其他标志物来评估肝内病毒活性。虽然研究存在一些局限性，如回顾性研究导致的选择偏倚、单中心研究样本的局限性以及随访时间较短等，但这依然为后续研究指明了方向。未来需要开展多中心、大样本、不同种族的研究，并延长随访时间，进一步验证基于 HBV RNA 的预后模型，探索其在为慢性乙肝 LLV 患儿制定个性化治疗策略中的作用，从而更好地帮助慢性乙肝 LLV 患儿走向康复之路。
