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阿尔茨海默病（AD）发病机制未明，Aβ 淀粉样肽与细胞膜相互作用影响发病进程。研究人员探究 POPC 与 Aβ(1-42) 及其反向异构体 Aβ(42-1) 混合膜的表面性质，发现二者在气 / 水界面形成不同纤维排列。这为理解 AD 发病机制提供新视角。
阿尔茨海默病（Alzheimer Disease，AD），这个被称为 “大脑橡皮擦” 的疾病，正无情地吞噬着无数患者的记忆与认知能力。在全球老龄化加剧的当下，其发病率逐年攀升，给家庭和社会带来沉重负担。尽管科研人员不断探索，但 AD 在分子层面的发病机制却如同迷雾，始终未能被清晰揭开。
目前已知，神经元中蛋白质沉积物（淀粉样蛋白）的出现与 AD 发病紧密相关，尤其是在神经元的细胞膜（plasma membrane）上，一种名为 Aβ 的两亲性肽频繁现身于这些淀粉样沉积物中。可问题接踵而至：Aβ 淀粉样肽究竟以何种分子排列形式（单体、寡聚体、原纤维还是纤维）引发细胞损伤？它又是如何与细胞膜相互作用，进而导致细胞功能障碍，一步步将大脑拖入疾病深渊的呢？
为了驱散这些迷雾，来自国外的研究人员开展了一项意义非凡的研究。他们将目光聚焦于 1 - 棕榈酰 - 2 - 油酰磷脂酰胆碱（1-palmitoyl-2-oleoyl-phosphatidylcholine，POPC），这种在神经元膜中占据重要地位的主要磷脂成分，与 Aβ(1-42) 及其反向异构体 Aβ(42-1) 的相互作用上。研究发现，在低肽含量（约 5% 的肽覆盖表面）情况下，液态扩张态的 POPC 脂质与 Aβ(1-42) 和 Aβ(42-1) 混合形成的单层膜，在气 / 水界面会触发截然不同的纤维排列。其中，POPC/Aβ(42-1) 混合膜呈现出一种独特的、与寡聚体相关的孤立纤维模式。该研究成果发表在《Chemistry and Physics of Lipids》杂志上，为理解 AD 发病机制提供了全新的视角，有助于未来开发更具针对性的治疗策略。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：利用 Langmuir 槽（Langmuir trough）形成两亲性肽分子的不溶性单层膜，并通过移动屏障进行压缩 - 减压过程，获取表面压力 - 面积等温线（π-Area isotherms）；借助布鲁斯特角显微镜（Brewster Angle Microscopy，BAM）直观观察膜表面结构；运用荧光显微镜（Fluorescence Microscopy）结合硫黄素 T（Thioflavin T，ThT）染色，判断纤维和寡聚体的淀粉样性质；使用扫描电子显微镜（Scanning Electron Microscopy，SEM）对转移到云母载体上的混合膜进行成像，进一步探究其微观结构。
表面性质研究：π-Area 等温线和 BAM 成像
研究人员通过 Langmuir 槽技术，探究 Aβ(42-1) 与 Aβ(1-42) 在 POPC 混合膜中的表面性质。在气 / 水界面形成不溶性单层膜后，经压缩 - 减压过程生成表面压力 - 面积等温线。结果显示，在无脂质存在时，Aβ(1-42) 和 Aβ(42-1) 即便处于高界面限制条件下，也只能形成无明显纤维状结构的不溶性单层膜。而在 POPC/Aβ(1-42) 混合膜中，可观察到网络状纤维结构；使用 Aβ(42-1) 反向异构体肽形成混合膜时，则呈现出与寡聚体相关的孤立纤维排列，这一差异通过 BAM 成像清晰展现。
荧光显微镜与 SEM 观察
研究人员利用荧光显微镜观察发现，孤立的纤维和寡聚体经 ThT 染色后呈阳性，表明其具有淀粉样蛋白的特性。当将混合膜转移到云母载体上，通过 SEM 观察，进一步清晰地看到了这些独特的结构，再次证实了 POPC/Aβ(42-1) 混合膜形成的特殊纤维和寡聚体结构。
结构变化与机制探讨
研究人员还发现，脂质的存在使得肽的结构从纯肽的单一 β- 折叠构象，转变为 α- 螺旋 / 无序构象显著增加，且这种结构变化与纤维状结构的形成相关。由此推测，淀粉样纤维在膜界面的形成，不仅依赖于界面脂质环境和低含量的淀粉样肽，反向序列也起着关键作用，它会导致界面处脂质 - 肽相互作用的差异。尽管反向异构体肽对整体分子疏水性和界面行为无明显影响，但它会进行一种依赖于 β- 折叠和 α- 螺旋含量的 “构象选择过程”。
综合研究结果，在 AD 发病机制的探索道路上，该研究迈出了重要一步。它揭示了 Aβ 淀粉样肽反向序列在脂质环境中的独特行为，表明细胞膜脂质环境和肽序列对淀粉样纤维形成的关键影响。这不仅加深了我们对 Aβ 淀粉样肽与细胞膜相互作用机制的理解，更为未来开发基于调节脂质 - 肽相互作用的 AD 治疗方法提供了理论依据和潜在靶点。未来，有望基于这些发现，精准干预 Aβ 淀粉样肽的聚集过程，阻断 AD 的病理进程，为无数患者带来新的希望 。
