编辑推荐：
乳腺癌死亡率高，铁死亡有望成为新治疗靶点，但相关机制不明。研究人员探究 HNF4α 对乳腺癌铁死亡的影响，发现 HNF4α 可激活 SLC7A11 抑制铁死亡，为晚期乳腺癌治疗提供新思路。
在全球范围内，乳腺癌是女性癌症相关死亡的主要原因。即便采用辅助化疗，转移性乳腺癌患者的五年生存率仍低于 30% 。癌症的异质性使得治疗方案的选择和疾病预后变得复杂。近年来，铁死亡作为一种铁依赖性的新型细胞死亡方式，逐渐成为癌症治疗的新靶点。当脂质氢过氧化物因铁依赖性积累达到致死水平时，就会引发铁死亡，它在细胞超微结构、发生机制等方面都与凋亡、坏死和焦亡不同。不同癌细胞对铁死亡的敏感性存在差异，虽然已有研究表明乳腺癌可能对铁死亡敏感，但铁死亡对乳腺癌的影响尚未完全明确。
同时，肝细胞细胞核因子 4α（HNF4α）作为核受体超家族成员，在多种疾病和癌症中发挥着重要作用，不过其在乳腺癌铁死亡中的作用机制尚不清晰。此前研究中，HNF4α 在不同癌症中对铁死亡的作用存在争议，在胃癌中它可抑制铁死亡，而在肺癌中却促进铁死亡，因此，明确其在乳腺癌铁死亡中的作用及机制十分必要。
为了解决这些问题，滨州医学院的研究人员开展了关于 “致癌性 HNF4α 通过招募 p300/CBP 激活 SLC7A11 抑制乳腺癌铁死亡” 的研究。研究发现，HNF4α 在乳腺癌组织中上调，且与铁死亡密切相关。HNF4α 能够直接结合到 SLC7A11 的启动子区域，并招募组蛋白乙酰转移酶 p300/CBP，促进 SLC7A11 的转录表达，进而减少细胞内活性氧（ROS）的产生，抑制乳腺癌细胞的铁死亡。这一研究成果为晚期乳腺癌的治疗提供了新的潜在方向，有望开发出针对晚期耐药癌症的新疗法，具有重要的临床意义，该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：通过分析 The Cancer Genome Atlas（TCGA）等数据库，探究 HNF4α 在乳腺癌组织中的表达变化；采用免疫染色技术，直观观察 HNF4α 在乳腺癌组织中的表达情况；利用染色质免疫沉淀（ChIP）实验，验证 HNF4α 与 SLC7A11 启动子的结合情况；运用 RNA 干扰（RNAi）技术，下调 HNF4α 或 SLC7A11 的表达，以研究其对铁死亡的影响。研究样本主要来源于 TCGA 数据库中的乳腺癌组织样本以及实验构建的细胞模型。
下面详细介绍研究结果：
- HNF4α 在乳腺癌中上调且与铁死亡相关：研究人员分析了包含 3835 例各类乳腺癌组织的 TCGA 数据集及其他相关研究数据，发现 HNF4α 在所有乳腺癌类型中的表达变化均被放大，这表明 HNF4α 与乳腺癌密切相关。通过对 90 例乳腺癌组织进行免疫染色，进一步验证了这一结果。
- HNF4α 抑制乳腺癌细胞铁死亡：实验表明，抑制 HNF4α 可增强细胞脂质 ROS 的产生，促进乳腺癌细胞发生铁死亡。而过表达 HNF4α 则能够抑制铁死亡，这说明 HNF4α 在乳腺癌铁死亡过程中起到关键的调控作用。
- HNF4α 通过激活 SLC7A11 抑制铁死亡：机制研究发现，HNF4α 可直接结合到 SLC7A11 的启动子区域。在此过程中，HNF4α 招募组蛋白乙酰转移酶 p300/CBP，促进 SLC7A11 的转录表达。SLC7A11 作为系统 Xc-的重要组成部分，其表达增加能够促进细胞对胱氨酸的摄取，进而提高细胞内谷胱甘肽（GSH）的水平，减少细胞内 ROS 的积累，最终抑制乳腺癌细胞的铁死亡。
研究结论表明，HNF4α 是乳腺癌铁死亡的重要调节因子，它通过招募 p300/CBP 激活 SLC7A11，抑制乳腺癌细胞的铁死亡。这一发现为深入理解乳腺癌的发生发展机制提供了新的视角，也为晚期乳腺癌的治疗提供了潜在的新靶点和治疗策略。通过靶向 HNF4α 或其相关通路，有望开发出更有效的治疗方法，提高晚期乳腺癌患者的生存率和生活质量。不过，目前该研究仍处于基础研究阶段，未来还需要进一步开展临床研究，验证相关靶点在人体中的有效性和安全性，推动研究成果从实验室走向临床应用。
