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曲妥珠单抗（TRZ）治疗 HER-2 阳性乳腺癌时存在心脏毒性问题。研究人员探究 CD74+心脏巨噬细胞（CMφs）在 TRZ 心脏毒性中的作用及机制。发现 TRZ 通过该亚群调节 CD74/STAT1 信号通路致心肌炎症和凋亡。这有望成为新干预靶点。
在女性健康领域，乳腺癌是一大 “劲敌”，严重威胁着众多女性的生命健康。其中，人表皮生长因子受体 2（HER-2）阳性乳腺癌更是让人头疼，它在乳腺癌患者中占比 15 - 20%，复发率高，预后较差。不过，曲妥珠单抗（TRZ）的出现，给 HER-2 阳性乳腺癌患者带来了希望，作为 HER-2 靶向的人源化单克隆抗体，它成为了这类乳腺癌的标准治疗药物。
然而，“是药三分毒”，TRZ 也有自己的 “小毛病”—— 心脏毒性。有的患者在使用 TRZ 后，会出现无症状的左心室功能障碍，严重的甚至发展成充血性心力衰竭。可到底为什么会这样呢？目前医学界还没有完全弄清楚其中的机制，这也导致在临床治疗中，面对 TRZ 引发的心脏毒性，医生们常常感到束手束脚。
为了揭开这层神秘的 “面纱”，来自国内的研究人员展开了一场深入的探索之旅。他们通过一系列研究，发现了 CD74+心脏巨噬细胞（CMφs）在 TRZ 心脏毒性中扮演着重要角色，这一发现意义重大，如果能够针对这个亚群进行干预，或许就能找到治疗 TRZ 心脏毒性的新方法，为广大乳腺癌患者带来更多的生存希望，该研究成果发表在《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》杂志上。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是流式细胞术（Flow cytometry），用于检测细胞表面标志物的表达情况；其次是单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），可以从单细胞层面分析基因表达；另外，还使用了逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫荧光（Immunofluorescence）和蛋白质免疫印迹法（Western blot），这些技术从基因和蛋白水平对相关信号通路进行验证。研究过程中使用的细胞样本，包括小鼠心脏单细胞悬液以及构建的细胞系等。
下面来看具体的研究结果：
- 流式细胞术和单细胞 RNA 测序及功能分析：研究人员通过流式细胞术检测发现，TRZ 组中 CD74+ CMφs 的表达明显高于对照组。单细胞 RNA 测序经质控、筛选后，进一步验证了这一结果，即 TRZ 组中 CMφs 里 CD74 基因的表达更高。这初步表明 CD74+ CMφs 与 TRZ 心脏毒性存在关联。
- 基因和蛋白表达验证：利用 RT-PCR、免疫荧光和 Western blot 等方法分析发现，TRZ 处理组中与 CD74/STAT1 信号通路相关的基因和蛋白表达显著增加。同时，炎症相关因子水平和凋亡蛋白的表达也有所升高。这意味着 TRZ 可能通过激活 CD74/STAT1 信号通路，引发心肌细胞的炎症反应和凋亡，进而产生心脏毒性。
- 细胞实验验证：研究人员构建了 CD74 基因敲低的 RAW 264.7 巨噬细胞系，将其与 HL-1 心肌细胞共培养建立体外 TRZ 心脏毒性模型。通过 Western blot 分析 CD74/STAT1 信号通路蛋白水平发现，CD74 基因敲低后，能够减轻 TRZ 诱导的细胞损伤。这进一步证实了 CD74+ CMφs 在 TRZ 心脏毒性中的关键作用，以及 CD74/STAT1 信号通路是重要的调控途径。
综合研究结论和讨论部分可知，该研究首次深入探究了 CD74+ CMφs 在 TRZ 心脏毒性中的作用机制。研究表明，TRZ 可能通过 CD74+ CMφs 亚群，调节 CD74/STAT1 信号通路，促进心肌细胞的炎症和凋亡，最终导致心脏毒性。这一发现为解决 TRZ 心脏毒性问题提供了全新的干预靶点和治疗策略。未来，有望基于此开展更深入的研究，开发出针对性的治疗方法，降低 TRZ 治疗乳腺癌时的心脏毒性风险，让乳腺癌患者在接受有效治疗的同时，减少心脏损伤的担忧，提高患者的生存质量和预后效果 。这对于乳腺癌的临床治疗和药物研发具有重要的指导意义，也为心血管疾病与肿瘤治疗相关性研究开辟了新的思路和方向。
