Harmine通过ROS/p38轴诱导骨肉瘤细胞自噬与凋亡的抗癌机制研究

本研究针对骨肉瘤高转移性和化疗耐药性难题，探索了天然β-卡波林生物碱Harmine的抗肿瘤机制。哈尔滨医科大学团队通过体内外实验证实，Harmine通过激活ROS/p38信号轴，显著抑制骨肉瘤细胞增殖、迁移并诱导自噬与凋亡，且对正常组织无毒性，为中药抗骨肉瘤治疗提供了新靶点。论文发表于《Bioorganic Chemistry》。

　　

骨肉瘤是青少年最常见的恶性骨肿瘤，具有侵袭性强、早期肺转移率高等特点。尽管手术联合化疗是主要治疗手段，但约20%患者初诊即发生转移，且化疗耐药和毒性反应严重影响疗效。传统中药因其多靶点、低毒性的特点成为研究热点，其中源自骆驼蓬的β-卡波林生物碱Harmine已被报道具有广谱抗肿瘤活性，但其抗骨肉瘤机制尚未阐明。

哈尔滨医科大学附属第一医院团队在《Bioorganic Chemistry》发表的研究，系统揭示了Harmine通过ROS/p38轴抑制骨肉瘤的作用机制。研究采用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、GFP-mRFP-LC3标记自噬流、Transwell实验评估侵袭能力，并建立裸鼠移植瘤模型验证体内效果。

研究结果显示，Harmine以剂量和时间依赖性方式抑制骨肉瘤细胞增殖，IC₅₀在40-80 μM范围。EdU染色和克隆形成实验证实其显著抑制DNA复制和集落形成能力。机制上，Harmine通过诱导线粒体功能障碍升高活性氧(ROS)水平，特异性激活p38磷酸化而非ERK/JNK通路。使用抗氧化剂NAC或p38抑制剂SB203580可逆转Harmine诱导的自噬标志物LC3BII/I上调和凋亡相关蛋白cleaved caspase-3/9表达。

在转移抑制方面，Harmine通过下调MMP-2/9和波形蛋白(vimentin)、上调E-钙黏蛋白(E-cadherin)抑制上皮-间质转化(EMT)。动物实验显示10 mg/kg剂量可使肿瘤体积缩小50%以上，免疫组化显示肿瘤组织中PCNA下调而p-p38和LC3BII表达升高，且主要器官未见毒性损伤。

该研究首次阐明Harmine通过ROS/p38双重调控自噬与凋亡的抗骨肉瘤机制，不仅拓展了对β-卡波林生物碱药理活性的认知，更重要的是为开发低毒高效的骨肉瘤靶向药物提供了理论依据。特别值得注意的是，Harmine在抑制转移的同时保持良好安全性，这对改善青少年患者长期生存质量具有重要临床意义。未来研究可进一步优化Harmine衍生物结构，探索其与现有化疗药物的协同效应。