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胃癌（GC）诊疗困境亟待突破，研究人员聚焦 Claudin-9（CLDN9）展开研究。通过多方法分析发现 CLDN9 在胃癌中高表达，可经 PI3K/AKT/HIF1α 通路促肿瘤进展并抑制 CD8+ T 细胞免疫。这为胃癌诊疗提供新方向，有望改善患者预后。
在医学领域，胃癌一直是令人头疼的难题。它是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。由于胃癌早期症状不明显，很多患者确诊时已处于晚期。目前，放疗和化疗是主要治疗手段，但对晚期胃癌效果有限，患者中位总生存期（OS）不足 1 年。分子靶向治疗虽对部分患者有效，但适用范围受限。免疫检查点抑制剂（ICIs）带来了新希望，却仍有许多患者疗效不佳。因此，寻找新的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。
为了解决这些问题，中山大学孙逸仙纪念医院的研究人员开展了关于 Claudin-9（CLDN9）在胃癌进展中作用及机制的研究。研究结果意义重大，为胃癌的诊疗提供了新的方向和潜在靶点，相关成果发表在《Cancer Pathogenesis and Therapy》。
研究人员采用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）获取数据，利用共识聚类、随机生存森林和多变量 Cox 回归分析等生物信息学方法筛选关键基因。同时，运用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质免疫印迹法（WB）、免疫组化（IHC）等实验技术，在细胞系和患者组织样本中检测相关基因和蛋白的表达水平。此外，还构建动物模型进行体内实验。
下面来看具体的研究结果：
- 确定胃癌糖酵解亚型及功能分析：通过对 TCGA-STAD 数据库中糖酵解相关基因的分析，发现了两种具有生存和功能差异的胃癌亚型。这两种亚型在基因表达、突变情况、信号通路富集以及免疫细胞浸润和免疫检查点表达等方面都存在显著差异。
- 鉴定胃癌核心糖酵解相关基因：利用随机生存森林（RSF）方法筛选出包括 CLDN9 在内的 7 个核心基因，并构建了预后风险评分模型。该模型能较好地预测胃癌患者的总生存期，且多因素 Cox 回归分析表明 CLDN9 是与糖酵解亚型和胃癌预后相关的关键基因。研究还发现 CLDN9 在胃癌组织和细胞中高表达，且高表达与患者预后不良相关。
- Claudin-9 表达促进胃癌增殖、侵袭和转移：在细胞系中，通过慢病毒载体构建稳定沉默或过表达 CLDN9 的细胞系，实验表明沉默 CLDN9 可显著抑制胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。在动物模型中，沉默 CLDN9 也能减少皮下肿瘤体积和肺转移。
- Claudin-9 通过增强糖酵解代谢促进胃癌进展：基因集富集分析（GSEA）和相关性分析显示 CLDN9 与糖酵解信号通路相关。沉默 CLDN9 可降低关键糖酵解酶的表达，减少葡萄糖消耗、乳酸产生、乳酸脱氢酶（LDH）活性和 ATP 含量。机制研究表明 CLDN9 通过磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B / 缺氧诱导因子 1-α（PI3K/AKT/HIF1α）信号通路调节糖酵解。使用糖酵解抑制剂后，可部分逆转 CLDN9 过表达对胃癌细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用。
- Claudin-9 增强免疫逃逸：分析 TCGA-STAD 数据发现 CLDN9 与免疫和基质评分呈负相关，且与 CD8+ T 细胞浸润呈负相关。实验表明沉默 CLDN9 可增加 CD8+ T 细胞比例，增强其细胞毒性。进一步研究发现 CLDN9 通过调节 PD-L1 的乳酸化修饰，增强 PD-L1 蛋白稳定性，从而抑制 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫，促进胃癌进展。
研究结论和讨论部分指出，CLDN9 在胃癌中高表达且与不良预后相关，它通过 PI3K/AKT/HIF1α 通路促进糖酵解代谢，同时调节 PD-L1 乳酸化抑制 CD8+ T 细胞免疫，进而推动胃癌进展。这一研究揭示了 CLDN9 在胃癌发生发展中的重要作用，为胃癌的预后评估提供了新的生物标志物，也为胃癌的治疗提供了潜在的新靶点。然而，该研究也存在一些局限性，如临床样本和动物实验支持不足，CLDN9 调节相关通路的精确机制以及 PD-L1 乳酸化的具体位点和详细机制有待进一步探索。但总体而言，这项研究为胃癌的诊疗开辟了新的思路，具有重要的理论和临床意义，为后续研究奠定了坚实基础。
