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肠道微生物代谢物对人体健康至关重要，为探究胎儿肠道微生物代谢物来源及作用，研究人员分析胎儿肠道、胎粪、胎盘绒毛和母体蜕膜样本，发现其多源于母体，且在调节胎儿免疫系统等方面有重要意义。
在生命的奇妙旅程中，肠道微生物与人体健康的关系一直是科学家们关注的焦点。我们都知道，建立和维持一个 “健康” 的肠道微生物群落，对个人的整体健康至关重要。其中，细菌产生的代谢物是肠道健康的重要调节者，也是肠道黏膜免疫的关键参与者。一旦这种平衡被打破，各种疾病便可能接踵而至。
近年来，科学界对人类生命最初 3 年（或最初 1000 天）微生物组的发育给予了极大关注，因为这一时期被认为是调节免疫系统发展和整体健康的关键窗口。随着记忆 T 细胞在胎儿组织中的发现，一个重要的问题浮出水面：肠道 T 细胞抗原或其他微生物成分的暴露，以及宿主与微生物组的相互作用，是否在子宫内就已经开始了呢？然而，目前关于子宫内的抗原或调节肠道内环境稳定的代谢物的研究还非常有限。在这样的背景下，开展相关研究显得尤为迫切。
为了探索这些问题，来自美国匹兹堡大学、耶鲁大学医学院以及以色列多所高校和研究机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Microbiome》杂志上，为我们揭示了许多重要信息。
研究人员为开展此项研究，主要运用了以下关键技术方法：
- 样本采集：从匹兹堡大学的生物样本库获取 14 - 23 周妊娠期选择性终止妊娠的胎盘和胎儿样本，并收集相关临床信息。
- 非靶向代谢组学分析：对样本进行处理和分析，以鉴定和定量其中的代谢物。
- 相关性分析：探究胎儿肠道组织与母体蜕膜组织以及胎儿肠道与胎粪之间代谢物的相关性，判断代谢物的来源。
- 单细胞 RNA 测序数据分析：利用已有的单细胞图谱，分析与胆汁酸和短链脂肪酸运输及信号传导相关基因的表达情况。
下面来看看具体的研究结果：
- 不同组织中的代谢物谱：研究人员对 49 个组织样本进行非靶向代谢组学分析，共注释出 2521 种代谢物。t - SNE 可视化结果显示，不同组织样本的代谢物谱存在差异，且胎儿胃肠道（GI）组织与其他组织在代谢物丰度上有明显不同。例如，在 GI 组织与母体蜕膜组织的比较中，发现了 326 种差异代谢物，其中 195 种在 GI 组织中富集，包括两种细菌代谢物（粪胆酸和甘氨脱氧胆酸，属于次级胆汁酸）；在 GI 组织与胎粪样本的比较中，有 164 种代谢物在 GI 组织中丰度更高，同时胎粪中也有两种细菌代谢物（苯甲酸和白曲菌素）以及六种外源性物质富集12。
- 不同组织中富集的代谢途径：通过 Ingenuity Pathway Analysis（IPA）分析发现，与 GI 样本相比，母体蜕膜样本中多数代谢途径更活跃，如维生素运输和类固醇代谢等；而 GI 样本中色氨酸分解代谢和胆汁酸运输等途径更活跃。此外，一些与出生后肠道上皮功能相关的途径，在胎儿 GI 样本中也已富集，如胰岛素分泌途径3。
- GI tract 中微生物代谢物的来源：通过相关性分析发现，胎儿 GI 样本与母体蜕膜样本中微生物代谢物的丰度相关性，显著高于胎儿 GI 样本与胎粪样本的相关性，这表明胎儿样本中检测到的微生物代谢物更可能是由母体微生物群垂直传递而来。进一步分析不同代谢物在各组织中的丰度变化，发现初级胆汁酸在胎儿胎粪中显著富集，而在母体蜕膜中含量较低；次级胆汁酸中，石胆酸在蜕膜中增强，而脱氧胆酸在所有组织中含量相似45。
- 代谢物与胎龄的关联：研究发现，一些初级胆汁酸（如 muricholic acid、1beta - hydroxycholic acid 和 3a,7a,12b - trihydroxy - 5b - cholanic acid）在胎儿 GI 组织中的丰度与胎龄呈显著正相关，表明随着胎龄增加，胎儿对这些胆汁酸的合成增加；而一些次级胆汁酸（如脱氧胆酸和甘氨脱氧胆酸）和一种短链脂肪酸（丙酸）与胎龄呈显著负相关，提示它们可能来自母体循环67。
- 子宫内微生物代谢物的生物学功能：通过对单细胞图谱的分析，研究人员发现虽然一些与胆汁酸运输相关的基因（如 SLC10A2）在出生后表达显著增加，但在子宫内，仍有一些与胆汁酸和短链脂肪酸运输及信号传导相关的基因（如 VDR、FABP6、GPBAR1 等）在胎儿小肠的上皮细胞和免疫细胞亚型中表达，且部分基因的表达从妊娠早期到成年期逐渐增加8。
综合上述研究，研究人员得出结论：子宫内胎儿肠道中与微生物组相关的代谢物主要来源于母体微生物群，并通过垂直传递给胎儿。这些细菌来源的代谢物，尤其是短链脂肪酸和次级胆汁酸，可能具有生物学活性，在调节胎儿免疫系统以及为出生后肠道应对微生物做好准备方面发挥重要作用。
此项研究具有重要意义，它为我们理解宿主 - 微生物相互作用何时首次建立提供了关键线索，有助于我们深入认识正常发育过程，并为疾病预防策略的制定提供了新的思路。不过，研究也存在一定局限性，如样本量相对较小，且缺乏其他母体组织（如血液或粪便）的样本。未来的研究可以进一步扩大样本量，并收集更多母体样本，以更深入地探究母体微生物群与胎儿肠道发育之间的关系。相信随着研究的不断深入，我们将对生命早期的微生物世界有更全面、更深入的认识，为人类健康事业带来更多福祉。
