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本文聚焦胚胎发育中细胞与物理环境的相互作用。阐述了机械信号在发育中的作用，提出 “驱动（actuation）” 概念，介绍其在胚胎发育中的实例及机械反馈机制，强调理解力学作用对揭示发育过程的重要性，值得关注。
信息在生命系统中的流动以及机械化学反馈的作用
细胞能够感知来自环境中的化学和机械信号，这些信号会影响细胞的行为和命运抉择。然而，细胞如何动态地改变其物理环境以促进组织形成，这方面的研究还相对较少。
基因与生物学功能之间的关系并非简单的线性关系。细胞可以在不激活基因反应的情况下，通过蛋白质修饰或改变自身物理性质，达到稳定的生化和物理状态。生化过程能够调控细胞和组织中出现的机械及几何变化，而生物学相关信息则源于化学、机械和几何性质之间的动态反馈。例如，在鸡的原肠胚形成过程中，就存在机械反馈回路，肌动球蛋白电缆排列增强了收缩性，形成了长程张力梯度。组织几何形状也能提供边界，触发图案形成事件。胚胎组织在多个组织层次上经历物理性质的动态变化，这使得发育信号模型变得更加复杂。
除了胚胎发育，组织力学在临床研究中也至关重要。比如，肿瘤生长会导致局部组织变硬，进而促进细胞迁移和转移。接下来将介绍信号传导与组织力学之间的相互作用，探讨胚胎细胞群体如何改变组织的机械性质，以及这种改变如何通过机械化学信号反馈。
力学在信号感知、转导和响应中的作用
过去十年的大量研究表明，细胞能够整合并响应来自经典分子信号以外的刺激。其中，细胞和细胞群体对与其他细胞或细胞外基质（ECM）的物理相互作用的响应，是本文重点关注的内容。这一过程包括机械感知、机械转导和机械响应。
机械力会使细胞发生变形，进而激活与肌动蛋白细胞骨架直接相连的钙粘蛋白和整合素下游的信号通路。例如，β - 连环蛋白作为粘附连接的结构部分，能直接响应机械刺激并充当转录因子，这在斑马鱼和果蝇的中胚层诱导中发挥着关键作用。Yes 相关蛋白（YAP）、细胞外信号调节激酶（ERK）等转录因子，也是机械刺激下游信号网络的一部分。细胞膜的变形可被机械刺激离子通道（如 Piezo1）检测到，当受到张力时，Piezo1 会释放 Ca2+离子，引发从细胞迁移极性到神经元去极化等多种细胞内反应。此外，外力还会影响细胞核的形状，核变形会改变核孔复合体的通透性，影响分子进出细胞核，还能导致染色质重组，改变其可及性，而异染色质变形可反馈使染色质变软，减少机械应力造成的损伤。
机械刺激的输入会参与多个尺度的决策过程，细胞的响应源于细胞核或细胞质中复杂的分子相互作用，可能涉及肌动蛋白动力学变化、细胞极性调节或细胞命运转变等。例如，胚胎大脑中的刚度梯度可通过激活 Ephrin 信号通路，促进轴突向更硬的区域生长。
胚胎细胞群体可通过 “驱动” 改变细胞和组织的机械性质
胚胎细胞群体的物理性质会发生重大转变。从组织的可变形性来看，不同组织的弹性模量不同，且能在较软和较硬的材料性质之间转换。组织属于活性材料，可分为不同阶段，类似固体的组织细胞重排较少，类似流体的组织则能通过高水平的相邻细胞交换有效适应变形。在单个细胞层面，细胞表面张力、细胞 - 细胞粘附等性质在发育过程中也会快速显著变化。
虽然组织机械性质源于自组织过程，但存在一类特殊过程，可明确描述为独特的发育过程，即 “胚胎驱动（embryonic actuation）”。这一过程中，相邻胚胎细胞群体的机械或生化活动可直接改变组织的力学性质，它与胚胎诱导并行。胚胎诱导是指一个细胞群体产生信号，指导相邻组织并导致细胞命运转变，而驱动则特指物理性质的改变。
驱动的例子包括产生力来改变细胞形状或重塑细胞外基质、通过肌动球蛋白收缩或细胞增殖施加推拉作用力以增加机械应力等。在斑马鱼原肠胚形成过程中，前索板（PPL）中内胚层细胞的早期迁移就是一个有趣的例子。PPL 细胞向动物极移动时推动间质液积累，这又为细胞迁移开辟了空间，使间质液进一步积累，有助于形成动物 - 植物胚胎轴。此外，组织的流动性和刚度也可通过信号传导进行外部调节。
需要注意的是，驱动与力学介导的命运诱导不同。例如，在非洲爪蟾的类原肠胚激活素诱导外植体中，组织压缩引起的机械刺激通过 β - 连环蛋白激活头部组织者基因；在胚胎中，囊胚腔中静水压力的积累限制了神经嵴诱导的有效时间窗口；小鼠基板的限制通过 YAP 核排除直接刺激 Sox9 表达，这些都不属于驱动。相反，胚胎诱导和驱动都可能是生化信号的结果，而不仅仅是机械相互作用。例如，形态发生素信号可影响鸡真皮的超细胞尺度力学，或使斑马鱼中内胚层液化；表皮生长因子（EGF）信号在果蝇原肠胚形成过程中形成腹侧细胞流动所需的粘附梯度，属于生化介导的驱动。驱动和诱导并不完全相互独立，它们可通过相同途径改变机械或命运结果。
由生物物理状态变化产生的力学介导反馈可改变发育过程中的信号动态
机械驱动在胚胎发育中起着重要作用，它通过反馈影响信息流。驱动是指改变另一个组织或细胞外基质（ECM）的物理性质，这种改变可反馈到产生初始机械化学信号的细胞群体，促进细胞迁移或建立新的信号中心。
在非洲爪蟾的发育过程中，颅神经嵴细胞（NCCs）会根据基板细胞产生的 Sdf1 梯度，向背外侧和腹侧定向迁移。NCCs 通过 N - 钙粘蛋白与相邻的基板细胞相互作用，破坏基板细胞的皮质肌动蛋白细胞骨架，使靠近 NCCs 的基板变软，由此产生的刚度梯度通过趋硬性机械反馈指导 NCCs 的迁移。
在鸡胚胎皮肤毛囊发育过程中，也存在两种机械驱动的情况。真皮间充质细胞的自发聚集会在表层上皮细胞层产生周期性图案，这种聚集通过机械压缩作用于附近的上皮细胞，激活 β - 连环蛋白，促使毛囊形成的基因表达。此外，体外实验表明，真皮细胞可通过肌动球蛋白依赖的力生成，机械排列胶原蛋白，而胶原蛋白的排列又通过机械反馈增强真皮细胞的聚集。
在小鼠切牙发育过程中，釉结（EK）的形成是另一个例子。最初，在由上皮和间充质细胞组成的切牙前体组织中形成增殖梯度，随着细胞密度增加，机械应力在周围组织的抵抗下，对中心区域的细胞产生压缩驱动。这种压缩影响 Hippo/YAP 信号通路，使 YAP 进入细胞质，诱导 Shh 表达，进而形成釉结，釉结再通过化学信号反馈，对周围组织进行图案化。
结论
近年来，发育过程中的形态发生和命运转变作为机械刺激和机械信号传导的下游事件，受到了广泛关注。本文提出 “驱动” 是一种特殊的发育过程，即组织机械性质的变化是相邻胚胎细胞群体直接修饰的结果，并列举了相关实例。
深入理解力学在动态胚胎过程中的作用，需要区分指令性过程和自组织过程。目前，在整合基因表达和生物物理状态信息以描述发育系统随时间的变化方面，研究还存在不足。此外，在发育模型中，应更广泛地考虑机械记忆，即细胞在初始机械刺激源消失后仍受其影响的能力。
