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本文聚焦 R 环（R-loops），综述其在多方面的作用。R 环是双刃剑，参与多种生理过程，但也威胁基因组完整性。文中阐述了调控 R 环稳态的因素，其在转录、染色质结构中的功能，以及与疾病和发育的关联，为相关研究提供了重要参考。
R 环简介
R 环是由 DNA - RNA 杂交链和单链 DNA（ssDNA）构成的三链核苷酸结构，多数检测方法难以区分 R 环和 DNA - RNA 杂交体。R 环在转录过程中形成，在免疫球蛋白类别转换、端粒长度维持、线粒体 DNA 复制等生理过程中发挥作用，但它也可能在转录区域形成，威胁基因组完整性，比如阻碍复制叉（RF）前进，引发转录 - 复制冲突（TRCs）。因此，细胞进化出多种调节 R 环稳态的机制，包括防止 R 环形成、分解 R 环以及修复 R 环诱导的 DNA 损伤。
信使核糖核蛋白（mRNP）包装对 R 环形成的阻碍作用
转录和 RNA 生物发生因子是阻止非预期 R 环形成的关键屏障，其中 THO 复合物是典型例子。人源和酵母的 THO 复合物与 UAP56/ySub2 RNA 解旋酶结合，和新生 RNA 形成高分子量球状结构，限制新生 RNA 与 DNA 模板杂交。THOC2 蛋白截短、THOC5 和 THOC6 亚基缺失均会导致 R 环增加。此外，MEN1、SF3B1 等多种转录相关因子缺失也会使 R 环积累，这表明转录延伸与 R 环积累存在关联。同时，FUS、hrp36/hrp48 等 RNA 结合蛋白（RBPs）也能防止 R 环形成，且 RBPs 和 mRNP 生物发生因子对 R 环形成的抑制可能与 DNA 损伤反应（DDR）相关。
R 环的分解
RNases H1 和 H2 是分解 R 环的主要核糖核酸酶，此外，DICER 可在体内外分解三链 R 环，RNA 外切核酸酶 5（REXO5）能结合并降解 R 环中的 mRNA。相比降解 RNA，解旋 DNA - RNA 是更经济的分解 R 环方式。Senataxin（SETX/ySen1）、UAP56/DDX39B（ySub2）等多种 RNA 解旋酶具有 DNA - RNA 解旋活性，可抑制 R 环。近年来发现 DDX1、DDX21 等多种解旋酶也参与 R 环调控，这表明 R 环稳态在细胞中具有重要意义，但这些 ATP 酶抑制 R 环的具体机制仍有待研究。
转录 - 复制冲突中的 R 环
R 环介导的 TRCs 是基因组不稳定的重要来源。FA 通路、BRCA2 等 DNA 修复相关因子可抑制 R 环和 TRC 介导的基因组不稳定。C16orf72/HAPSTR1/TAPR1 能招募 BRCA1 和 SETX 去除 R 环，促进 RF 重启。MUS81 核酸酶、SETX 和 DDX17 也参与 R 环阻碍的 RF 重启。在不同的基因毒性应激条件下，DHX9、MCM8、WRNIP 等因子也发挥着调节 R 环的作用。此外，PARP1、RAD52 等因子参与防止 R 环积累，染色质和核定位变化也与 R 环去除有关。同时，DNA 损伤可诱导 DNA - RNA 杂交体形成，ROS 可能通过 DNA 损伤介导 R 环形成。
R 环在转录调控中的作用
R 环在转录激活和终止过程中发挥作用。在转录激活方面，雄激素受体相互作用蛋白 4（ARIP4）可解开 R 环，促进雄激素驱动的转录；TDP - 43 缺失会调节 R 环和 5hmC，影响远端基因表达；R 环还可诱导 PAPAS lncRNA 表达，抑制乳腺癌发生。在转录终止方面，DDX21 招募 METTL3 进行 RNA 的 N6- 甲基腺苷（m6A）修饰，促进转录终止；ARID1A 也参与这一过程，协助招募 METTL3 和 METTL14。此外，R 环可促进转录提前终止，保障基因组完整性。
R 环作为染色质调节剂
R 环参与染色质动态变化和染色体结构组织。XPF、TOP2B 等因子在活跃启动子处促进 R 环加工，激活转录；R 环通过形成 G4 结构促进 CTCF 结合，增强染色质环形成，影响基因表达；Npas4 lncRNA 形成的 R 环可促进染色质环化，激活转录。拟南芥 DDM1 可分解 R 环，促进异染色质形成；TERRA R 环在端粒延长中起关键作用，HIRA 可调节 TERRA R 环形成。
RNA 修饰在 R 环代谢中的作用
RNA 修饰尤其是 m6A 甲基化在 R 环调控中发挥作用。m6A 参与 DDX21、DDX41 介导的转录终止以及 SWI/SNF 复合物参与的 R 环分解过程。在胶质母细胞瘤中，m6A 甲基化的 circPOLR2B RNA 可调节 POLR2B 基因表达。RNA 修饰在 R 环代谢中的具体作用仍需进一步研究。
R 环稳态与发育和疾病的关系
许多疾病和发育缺陷与 R 环积累有关。癌症基因组分析发现，R 环易形成区域是突变热点，多种癌症与 R 环相关，如乳腺癌、白血病等。在神经发育相关疾病中，如共济失调 - 毛细血管扩张症、TDP1 突变的脊髓小脑性共济失调等也存在 R 环异常。R 环可能通过诱导复制应激、DNA 损伤和炎症反应加重疾病病理。目前，R 环相关因子被视为潜在治疗靶点，但 R 环与疾病的因果关系尚不明确，基于 R 环的治疗方法仍需验证。
总结
越来越多的因子参与抑制 R 环形成，这丰富了我们对 R 环稳态的认识，但也带来了关于这些因子功能异质性和冗余性的问题。R 环在转录、染色质结构以及疾病中的作用不断被揭示，尽管其与疾病的因果关系有待确定，但这为研究 R 环在发育中的潜在作用提供了方向，R 环与增强子活性、3D 基因组组织的相互作用将是未来研究的重要方向。
