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孕期暴露于某些邻苯二甲酸酯可能影响胎儿雄性生殖系统发育。为探究邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）是否通过基于支持细胞（Sertoli cell）的不良结局通路（AOP）产生毒性，研究人员评估相关文献数据。结果显示证据不足，该研究为化学品管理决策提供参考依据。
在生命的奇妙旅程中，胎儿的发育一直是备受关注的焦点。其中，胎儿雄性生殖系统的正常发育更是关系重大。然而，生活中常见的一些化学物质，却可能成为这一发育过程中的 “暗礁”。邻苯二甲酸酯，这类广泛存在于塑料制品、化妆品等日常用品中的物质，近年来逐渐进入人们的视野。研究发现，孕期暴露于某些邻苯二甲酸酯，在大鼠的 masculinization programming window（MPW，即孕期第 15.5 - 18.5 天），会对胎儿雄性生殖系统造成不良影响，引发一系列被称为大鼠邻苯二甲酸酯综合征的问题，包括附睾、输精管、精囊、前列腺和外生殖器畸形、隐睾、睾丸损伤等 。但不同物种对邻苯二甲酸酯的反应存在差异，其作用机制也尚未完全明晰。
为了深入了解邻苯二甲酸二异壬酯（DINP）对胎儿睾丸发育的影响机制，研究人员开展了一项重要研究。他们聚焦于基于支持细胞（Sertoli cell）的不良结局通路（AOP），旨在探究 DINP 是否通过这一通路产生毒性作用。经过一系列严谨的研究，研究人员得出结论：目前的证据不足以支持 DINP 通过该假设的通路产生毒性这一观点。这一结论对于深入理解 DINP 的生殖毒性以及化学品的管理决策具有重要意义。该研究成果发表在《Current Research in Toxicology》杂志上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是全面的文献检索，通过在 PubMed、Embase、美国环境保护署（EPA）的 Health and Environmental Research Online（HERO）数据库等进行检索，收集与 DINP 及其代谢物相关的数据，同时还通过引用挖掘权威文档、利益相关者毒理学报告和 EPA 的 Toxicity Forecaster（ToxCast）获取更多信息；其次，采用风险偏倚（RoB）评估方法，利用 Office of Health Assessment and Translation（OHAT）RoB 工具对纳入研究进行质量评估；最后运用证据权重（WoE）分析，综合考量各项研究结果，判断 DINP 暴露与各分子起始事件（MIE）、关键事件（KE）和不良结局（AO）之间的关联。
研究结果主要从以下几个方面展开：
- 分子起始事件（MIEs）：研究发现，在体外实验中，DINP 的代谢物单异壬基邻苯二甲酸酯（MINP）和单羟基异壬基邻苯二甲酸酯（MHINP）能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α/γ，且小鼠的 PPARα/γ 比人类的更敏感。但在体内实验中，高剂量的 DINP 并没有激活大鼠胎儿睾丸中 PPARα 相关基因，并且目前还不清楚 PPARs 是否在胎儿支持细胞中表达。因此，无法确定 PPAR 激活与假设的 AOP 中的关键事件之间是否存在因果关系。
- 关键事件（KEs）：
- 对支持细胞增殖和细胞骨架的影响：在体内实验中，没有研究考察 DINP 对支持细胞增殖或细胞骨架的影响。在体外实验中，仅有一项研究表明，10μM 的 DINP 对胎儿大鼠睾丸支持细胞的增殖没有影响，但该研究仅测试了一个浓度，证据不够充分。
- 改变肾小管形成：关于 DINP 对肾小管形成的影响，研究结果存在矛盾。不同研究中，由于大鼠品系、给药持续时间、评估时间和测量方法的不同，导致对 DINP 是否会改变肾小管形成的结论不一致，目前证据有限。
- 多核生殖细胞（MNGs）增加：有强有力的证据表明，宫内暴露于 DINP 会导致大鼠体内 MNGs 增加。在多项研究中，均观察到 DINP 处理组中 MNGs 的发生率或数量显著上升。
- 生殖细胞凋亡：目前没有找到相关证据来评估发育过程中 DINP 暴露与生殖细胞凋亡之间的关系。
- 不良结局（AOs）：
- 睾丸发育异常和精子发生受损：有限的证据支持 DINP 会导致睾丸发育异常和精子发生受损。不同研究中，由于样本量、评估睾丸组织学的方法和评估年龄的不同，导致研究结果不一致。
- 生育力降低：有强有力的证据表明，DINP 暴露不会导致生育力降低。在一项两代大鼠研究中，高达 8000ppm（约 500mg/kg/ 天）的 DINP 对生育力没有影响，另外两项研究也表明，高剂量的 DINP 对精子参数没有一致的影响。
综合研究结论和讨论部分，虽然目前关于 DINP 通过假设的基于支持细胞的 AOP 产生毒性的证据不足，但该研究为后续研究指明了方向。未来需要开展更多大规模、针对性强的研究，聚焦于 AOP 中的 MIEs、KEs 和关键事件关系（KERs），以明确这一假设通路对 DINP 的适用性。这不仅有助于深入理解 DINP 的生殖毒性机制，也为化学品的风险评估和管理决策提供了重要的参考依据，对于保障人类健康和环境安全具有重要意义。
