抑制 GFPT2：开启 STK11/KRAS 突变非小细胞肺癌顺铂化疗新希望

肺癌是常见恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）居多。STK11/KRAS 共突变的 NSCLC 治疗受限且易对铂类药物耐药。研究人员探究 GFPT2对其顺铂化疗敏感性的影响，发现抑制 GFPT2可增强化疗敏感性，为临床治疗提供新方向。

　　肺癌，这个可怕的 “杀手”，在全球范围内肆意横行，是导致癌症相关死亡的主要原因之一。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，占所有肺癌病例的 85%。在 NSCLC 的众多突变类型中，Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）突变在肺腺癌中频繁出现，约占 30% 。更棘手的是，大约 6 - 12% 的肺腺癌同时存在 KRAS 和丝氨酸 / 苏氨酸激酶 11（STK11）突变。这些共突变的肿瘤具有极强的转移性，而且对多种靶向治疗药物和免疫治疗都有抗性。目前，铂类药物（如顺铂）是 NSCLC 的标准化疗药物，但耐药问题却让治疗效果大打折扣，患者预后较差。因此，深入了解耐药机制，寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

为了解决这一难题，烟台山医院的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们聚焦于 GFPT₂（谷氨酰胺 - 果糖 - 6 - 磷酸转氨酶 2），探究其在 STK11/KRAS 突变的 NSCLC 细胞对顺铂化疗敏感性中的作用及机制。研究发现，抑制 GFPT₂能够增强顺铂对 STK11/KRAS/LKB1 突变的 NSCLC 细胞的化疗敏感性，为 KRAS/LKB1 突变肺癌的治疗提供了新的靶点和联合治疗方案。这一研究成果发表在《Cytokine》上，为肺癌治疗领域带来了新的曙光。

研究人员采用了多种关键技术方法。细胞实验方面，选用携带 KRAS 突变的 A549 和 H460 细胞（H460 还存在 LKB1 失活突变） ，通过蛋白质免疫印迹（WB）和实时荧光定量聚合酶链式反应（RT - qPCR）检测 GFPT₂的表达情况；运用细胞计数试剂盒 - 8（CCK - 8）检测细胞增殖，Annexin V - FITC/PI 细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡。动物实验则构建了 A549 荷瘤裸鼠模型，验证体外实验结果。

研究结果

1. GFPT₂在非小细胞肺癌中的差异表达及转染情况：研究人员首先检测了 GFPT₂在五种非小细胞肺癌和正常 BEAS - 2B 细胞中的表达差异。通过 WB 和 RT - qPCR 技术发现，GFPT₂在五种非小细胞肺癌中的表达均显著高于 BEAS - 2B 细胞。
2. GFPT₂对细胞增殖、侵袭、迁移和凋亡的影响：沉默 GFPT₂后，实验结果显示，细胞增殖、侵袭和迁移能力受到显著抑制，同时细胞凋亡明显增加。这表明 GFPT₂在肿瘤细胞的生长和转移过程中发挥着重要作用。
3. GFPT₂对顺铂化疗敏感性的影响：研究发现，沉默 GFPT₂能够增强顺铂的化疗效果，而过表达 GFPT₂则会削弱顺铂的化疗敏感性。这一结果直接揭示了 GFPT₂与顺铂化疗敏感性之间的紧密联系。
4. 己糖胺生物合成途径（HBP）的作用：研究人员还探究了 HBP 途径相关指标。发现 GFPT₂可通过 OGT 介导的 HBP 途径增强 O - GlcNAc 修饰水平，进而降低 STK11/KRAS 突变细胞对顺铂化疗的敏感性。当加入 OGT 抑制剂 OSMI - 1 处理后，这种影响更为明显。
5. 体内实验验证：通过构建 A549 荷瘤裸鼠模型，在动物水平验证了体外细胞实验的结果。沉默 GFPT₂能够增强顺铂的化疗敏感性，抑制肿瘤生长；过表达 GFPT₂则起到相反的作用。

研究结论与讨论

本研究首次明确了抑制 GFPT₂可通过 OGT 介导的 HBP 途径增强顺铂对 STK11/KRAS/LKB1 突变的 NSCLC 细胞的化疗敏感性，填补了 KRAS/LKB1 突变肺癌化疗耐药机制研究的关键空白。这一发现为临床治疗 KRAS/LKB1 突变的肺癌提供了新的潜在治疗靶点，也为联合治疗方案的设计提供了理论依据。然而，目前研究仅初步揭示了 GFPT₂与化疗敏感性之间的关系及部分机制，未来还需要进一步深入探究 GFPT₂在肺癌发生发展过程中的其他作用机制，以及如何将这一研究成果更好地转化为临床实际应用，从而为肺癌患者带来更多的生存希望。