B,O-螯合扭曲结构aza-BODIPY的NIR-II发射特性及其在光热-光动力协同治疗中的应用

本研究针对近红外二区(NIR-II)染料在深部肿瘤治疗中组织穿透不足和单模态疗效有限的难题，设计合成了一种具有B,O-螯合扭曲结构的aza-BODIPY染料(ROBDP)。通过X射线晶体学证实其6,6-5-6-5-6,6环系中B-sp3杂化导致的严重结构畸变，实现了NIR-II发射(900-1700 nm)并增强系间窜越(ISC)，自组装纳米颗粒可诱导卵巢癌细胞晚期凋亡与坏死，为癌症协同治疗提供新策略。

　　

在癌症治疗领域，如何实现深层肿瘤的有效杀伤一直是重大挑战。传统近红外一区(NIR-I, 700-900 nm)的光疗试剂存在组织穿透深度不足的局限，而单一光热或光动力疗法往往面临治疗效率瓶颈。近年来，能发射近红外二区(NIR-II, 900-1700 nm)光波的有机染料因其更深的组织穿透能力(可达5-20 mm)和更低的光散射率备受关注，但兼具高效光热转换与光动力活性的NIR-II染料仍属稀缺。

针对这一科学难题，中国的研究团队创新性地将B,O-螯合结构与julolidine单元引入aza-BODIPY骨架，成功开发出新型NIR-II染料ROBDP。通过X射线单晶衍射分析，首次揭示了该分子因B-sp³杂化导致的独特6,6-5-6-5-6,6环系扭曲结构——这种几何畸变不仅使吸收红移至NIR-II区，还通过增强系间窜越(ISC)促进了三重态活性氧(ROS)的生成。自组装形成的ROBDP纳米颗粒在卵巢癌细胞(A2780)模型中展现出显著的双重治疗效应：在808 nm激光照射下，同时实现52.3%的光热转换效率(PCE)和1O₂量子产率，诱导癌细胞晚期凋亡率高达64.7%。该成果发表于《Dyes and Pigments》，为开发新一代肿瘤协同治疗试剂提供了分子设计范式。

关键技术包括：1) 通过B,O-螯合锁定策略合成扭曲结构染料；2) X射线晶体学解析分子空间构型；3) 纳米沉淀法制备自组装颗粒；4) CCK-8法评估细胞毒性；5) 流式细胞术检测细胞凋亡。

【结果与讨论】
分子设计方面，研究团队采用"结构扭曲工程"策略，以2-羟基苯乙酮和喹啉-9-甲醛为起始原料，通过硝基甲烷/三乙胺回流体系构建关键中间体。晶体结构显示，B-O键长1.473 ?的螯合作用使分子平面发生17.8°扭曲，导致HOMO-LUMO能隙缩小至1.38 eV，吸收峰红移至1024 nm。

光物理特性上，ROBDP在固态表现出显著的激子耦合效应，纳米颗粒的摩尔消光系数达3.74×10⁴ M^-1cm^-1。时间分辨荧光光谱显示其激发态寿命仅1.23 ns，证实有效的ISC过程。电子自旋共振(ESR)检测到典型的1O₂特征信号，单线态氧量子产率为0.21。

体外实验中，30 μM ROBDP纳米颗粒联合808 nm照射(0.8 W/cm²)10分钟，可使A2780细胞存活率降至23.4%。Annexin V-FITC/PI双染显示晚期凋亡细胞占51.3%，坏死细胞达13.4%。共聚焦显微镜观察到明显的线粒体膜电位崩溃和caspase-3激活。

【结论】
该研究通过分子结构创新实现了三重突破：1) 首次将B,O-螯合扭曲系统引入aza-BODIPY骨架，拓展了NIR-II染料的设计维度；2) 阐明了分子几何畸变与ISC效率的构效关系；3) 开发出具有自主知识产权的双模治疗纳米制剂。这种"一箭双雕"的治疗策略为深部肿瘤精准治疗提供了新工具，其合成方法学对开发其他功能染料具有重要借鉴意义。