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为解决 PROTAC 技术临床转化难题，研究人员开展肿瘤微环境响应型纳米 PROTAC（ARV@PEG-ICG）用于癌症光免疫治疗的研究。结果显示该纳米制剂能有效诱导癌细胞凋亡、激活免疫反应，抑制肿瘤生长，为癌症治疗提供新策略。
在医学领域，癌症一直是人类健康的 “头号大敌”。随着全球人口的不断增长和老龄化趋势加剧，癌症的发病率和死亡率也在持续攀升，给社会带来了沉重的负担。目前，针对癌症的治疗手段多种多样，如手术切除、化疗、放疗、免疫治疗等，但每种方法都存在一定的局限性。
其中，靶向蛋白降解（TPD）策略备受关注，而蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术作为 TPD 的重要组成部分，凭借其独特的催化作用机制，能在低浓度下促进靶蛋白降解，在癌症治疗方面展现出巨大的潜力。然而，PROTAC 技术也面临着诸多挑战。例如，典型的 PROTAC 属于有机大分子，具有较强的疏水性，这使得其在体内的生物利用度较低，为了达到治疗效果，往往需要使用较高剂量，却容易引发耐药性。同时，PROTAC 的高极性表面导致其细胞膜通透性差，难以被细胞摄取。此外，由于 E3 连接酶在肿瘤组织和正常组织中均有表达，PROTAC 还可能出现脱靶效应，对正常组织造成损伤。
在众多癌症治疗方法中，光疗以其微创性脱颖而出。但单一的光疗效果有限，联合治疗成为趋势。BET（Bromodomain and extraterrestrial）家族蛋白，尤其是 BRD4，在肿瘤进展过程中发挥着关键作用，它是重要的转录和表观遗传调节因子，其过表达与肿瘤的发生发展密切相关。虽然 BET 抑制剂（BETi）是潜在的癌症治疗靶点，但耐药问题却限制了其应用。而 PROTAC 技术有望克服 BRD4 稳定导致的 BET 抑制剂耐药问题。此前还有研究表明，BRD4 抑制剂 JQ1 能通过抑制一氧化氮合酶（iNOS）显著提高光动力治疗（PDT）的疗效。因此，将 BRD4 作为 PROTAC 的靶点，与光疗联合，有望实现更高效的癌症治疗。
基于以上背景，新加坡国立大学（National University of Singapore）的研究人员开展了一项旨在结合典型 PROTAC 与功能性纳米材料，构建高性能纳米 PROTAC 用于癌症治疗的研究。研究人员成功开发并合成了用于递送 BRD4 PROTAC 的聚合物纳米载体 PEG-ICG，形成了 ARV@PEG-ICG 纳米颗粒（NPs）。在体内实验中，该纳米颗粒在 4T1 乳腺癌模型中展现出优异的治疗效果，肿瘤生长抑制率高达约 85%。这一研究成果为癌症治疗开辟了新的道路，有望为临床治疗带来新的突破，相关论文发表在《Biomaterials》杂志上。
研究人员在开展此项研究时，主要运用了以下关键技术方法：首先是纳米材料的合成与修饰技术，设计并合成了 FDA 批准的近红外光敏剂吲哚菁绿（ICG）修饰的 PEG（PEG-ICG），并将其与 BRD4 PROTAC ARV-825 进行封装形成纳米颗粒。其次，采用细胞生物学和分子生物学技术，检测细胞凋亡、相关蛋白表达变化等指标。在动物实验方面，利用 4T1 乳腺癌小鼠模型，评估纳米颗粒在体内的治疗效果。
纳米 PROTAC 的合成与表征
研究人员按照特定的合成路线设计并合成了 PEG-ICG。先通过 4 - 氰基 - 4-(苯基碳硫酰硫基) 戊酸 N - 琥珀酰亚胺酯（CPPA-NHS）与聚乙二醇胺（PEG-NH2）的酰胺化反应制备中间产物 PEG-CPPA，再对 PEG-CPPA 进行修饰。经此过程构建出可激活的纳米制剂用于 BRD4 PROTAC 的递送，该纳米颗粒在激光照射后展现出高单线态氧（1O2）输出和出色的光热转换效率。
纳米 PROTAC 对癌细胞的作用
PEG-ICG 在激光照射下会产生大量活性氧（ROS），下调抗凋亡蛋白 Bcl-xL 的表达，并诱导聚（ADP - 核糖）聚合酶（PARP）的裂解，进而刺激癌细胞凋亡。同时，释放的 ARV-825 能够降解细胞内的 BRD4 蛋白，通过抑制 iNOS 的生成来提高光疗效果，还能下调细胞周期相关蛋白的表达，抑制癌细胞增殖。
纳米 PROTAC 诱导的免疫反应
在 4T1 乳腺癌模型中，接受治疗后死亡的 4T1 细胞会释放肿瘤相关抗原（TAAs），这些 TAAs 作为免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂，促进树突状细胞（DC）的成熟和 T 细胞的激活，增强主要组织相容性复合体 I 类分子（MHC-I）的表达，从而放大全身免疫反应。这种激活的长期免疫反应还能抑制远处肿瘤的生长。
纳米 PROTAC 的体内治疗效果
体内研究证实了 ARV@PEG-ICG 纳米颗粒的卓越疗效。在 4T1 乳腺癌小鼠模型中，该纳米颗粒对肿瘤生长的抑制作用显著，肿瘤生长抑制指数高达约 85%，这充分表明其具有成为理想抗癌疗法的潜力。
综上所述，研究人员成功开发并合成了用于递送 BRD4 PROTAC 的聚合物纳米载体 PEG-ICG，形成的 ARV@PEG-ICG 纳米颗粒在肿瘤微环境中具有良好的稳定性，能响应酸性环境降解并发挥作用。通过激光照射，纳米颗粒产生 ROS 诱导癌细胞凋亡，死亡细胞引发 ICD 效应，激活机体免疫反应，有效抑制肿瘤生长。这一研究将纳米技术与 PROTAC 技术相结合，为解决 PROTAC 技术临床转化难题提供了新的思路，为癌症治疗带来了新的希望。然而，目前该研究仍处于前期阶段，未来还需要进一步开展更多的临床前和临床试验，深入评估其安全性和有效性，优化纳米颗粒的设计和制备工艺，以推动其早日应用于临床，造福广大癌症患者。
