NAMPT抑制剂FK866通过双重调控AMPK/mTORC1通路抑制淋巴管平滑肌瘤病肿瘤生长的治疗策略

针对淋巴管平滑肌瘤病（LAM）现有mTORC1抑制剂疗法仅能抑制细胞增殖而无法诱导肿瘤消退的问题，研究人员探索了NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）作为新靶点的潜力。研究发现，NAMPT抑制剂FK866通过耗竭NAD+、激活AMPK并抑制mTORC1信号通路，同时阻断自噬和凋亡抵抗，显著抑制LAM肿瘤生长。该研究为TSC1/TSC2突变相关疾病提供了突破性治疗策略。

　　

论文解读

淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis, LAM）是一种主要影响育龄女性的罕见进展性肺部疾病，其特征是TSC1或TSC2基因突变导致mTORC1（雷帕霉素靶蛋白复合物1）通路持续激活，引发不可控的平滑肌样细胞增殖和肺部囊性破坏。尽管mTORC1抑制剂如雷帕霉素能延缓疾病进展，但仅能发挥细胞静止效应，且会触发Akt激活和自噬等代偿性生存机制，导致肿瘤难以彻底消除。这一临床困境促使科学家寻找能同时阻断肿瘤代谢和生存信号的新靶点。

美国研究团队将目光投向NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）——NAD⁺补救合成途径的关键限速酶。NAD⁺作为能量代谢的核心分子，在癌细胞中常被过度消耗，而NAMPT的上调正是维持其恶性表型的重要机制。研究者假设：抑制NAMPT可通过耗竭NAD⁺引发"能量危机"，进而激活AMPK（AMP依赖的蛋白激酶）并抑制mTORC1，实现对LAM细胞的双重打击。

研究采用CRISPR筛选数据库分析、体外细胞模型（包括TSC2缺陷型人源细胞和小鼠胚胎成纤维细胞）及鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）移植瘤实验等关键技术。通过DepMap数据库的基因依赖性分析，发现NAMPT与TSC2/mTOR存在功能协同性；体外实验证实NAMPT抑制剂FK866能快速降低NAD⁺水平，激活AMPK并抑制mTORC1信号，且不会引发雷帕霉素常见的Akt反馈激活。更关键的是，FK866通过阻断自噬流诱导凋亡，在CAM模型中使肿瘤体积显著缩小。

FK866通过NAD⁺耗竭和AMPK/mTORC1调控发挥双重作用
实验显示，FK866处理4小时即可使LAM细胞内NAD⁺水平下降50%，伴随AMP/ATP比值升高和AMPK磷酸化。不同于雷帕霉素仅抑制mTORC1下游的S6K磷酸化，FK866同时抑制了mTORC1上游调控因子Rheb，形成更彻底的信号阻断。

克服自噬依赖的生存抵抗
自噬流检测表明，雷帕霉素处理的LAM细胞通过自噬体积累维持存活，而FK866通过抑制NAD⁺依赖的溶酶体功能阻断自噬降解，导致凋亡标志物PARP切割增加3倍。

体内模型验证治疗潜力
CAM移植瘤实验中，FK866组肿瘤重量较对照组减少65%，且免疫组化显示Ki-67阳性细胞减少、凋亡小体增多，证实其抗增殖和促凋亡的双重效应。

该研究首次揭示NAMPT抑制在LAM治疗中的独特优势：通过能量应激-AMPK轴同时抑制mTORC1和自噬，规避现有疗法的代偿机制。其重要意义在于：（1）提出"代谢干预+信号通路阻断"的协同治疗策略；（2）为TSC2缺失型肿瘤提供精准靶向方案；（3）FK866已进入其他癌症的临床试验，具有快速转化的潜力。论文发表于《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》，为LAM的临床突破奠定了理论基础。