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三阴乳腺癌治疗难题待解，研究人员聚焦 Glaucocalyxin A（GLA）展开研究。发现 GLA 可共价修饰谷胱甘肽（GSH）、选择性抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR），诱导癌细胞凋亡。该研究揭示 GLA 抗癌新机制，为三阴乳腺癌治疗提供新思路。
在生命的微观世界里，癌症一直是威胁人类健康的重大难题，尤其是三阴乳腺癌，因其特殊的生物学特性，治疗手段有限，患者预后较差。在抗癌药物研发的漫漫征途中，从天然产物中寻找 “宝藏” 成为了重要方向。Glaucocalyxin A（GLA），这种从传统中药来源植物中提取的生物活性二萜类化合物，虽已展现出对多种癌细胞的强大杀伤力，但其抗癌的 “神秘面纱” 尚未完全揭开，细胞靶点和作用机制依旧扑朔迷离。与此同时，硫氧还蛋白（Trx）系统在维持细胞内氧化还原平衡中扮演着关键角色，其中的硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在肿瘤的发生发展过程中异常活跃，是极具潜力的抗癌靶点。然而，GLA 与 TrxR 之间究竟存在怎样的 “互动”，它又是如何在三阴乳腺癌的治疗中发挥作用的，这些问题亟待解答。
为了攻克这些难题，来自国内多个研究团队合作开展了深入研究。他们围绕 GLA 与谷胱甘肽（GSH）、TrxR 之间的关系，探究 GLA 抗三阴乳腺癌的作用机制。研究发现，GLA 能够共价修饰 GSH，并选择性地抑制 TrxR 的活性，主要靶向 TrxR 蛋白的 Sec498 残基。通过抑制 TrxR，细胞内活性氧（ROS）大量积累，总 GSH 和硫醇水平下降，细胞内氧化还原平衡被打破，最终诱导三阴乳腺癌细胞发生氧化应激介导的凋亡。这一发现意义重大，不仅揭示了 GLA 生物活性背后全新的分子机制，更为开发 GLA 成为治疗三阴乳腺癌的化疗药物提供了关键理论依据。该研究成果发表在《Bioorganic Chemistry》杂志上。
在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。他们通过蛋白质活性分析实验，检测 GLA 对 TrxR 活性的影响；利用相关细胞实验，观察细胞内 ROS 水平、GSH 和硫醇含量变化，以及细胞凋亡情况；还构建了 TrxR1 突变体，深入探究 GLA 作用的关键位点，以此来全面剖析 GLA 与 TrxR、GSH 之间的作用机制。
GLA 抑制 TrxR
GLA 是从植物中提取的关键生物活性二萜类化合物，其独特的 α,β- 不饱和羰基结构，使其具备与亲核试剂发生反应的能力，比如可与 TrxR 中硒代半胱氨酸（Sec）的游离硒醇基通过迈克尔加成反应结合，这一结构特征让它成为潜在的 TrxR 抑制剂。研究人员在实验中加入 GLA 后发现，野生型 TrxR1（WT TrxR1）的活性显著下降。同时，他们对比分析了 GLA 对 WT TrxR1 和 U498C TrxR1（Sec→Cys 突变体）活性的影响，进一步验证了 GLA 抑制 TrxR 活性的作用。由此得出结论，GLA 确实能够抑制 TrxR 的活性，且这种抑制作用与 TrxR 的特定结构有关。
结论
综合研究结果表明，GLA 能够对 GSH 进行共价修饰，通过靶向 TrxR 的 Sec 残基选择性抑制其活性。使用 GLA 抑制 TrxR 后，会导致三阴乳腺癌细胞系 MDA-MB-231 和 HCC-1806 中 ROS 水平升高，总 GSH 和硫醇浓度降低，进而诱导细胞发生氧化应激介导的凋亡。这一研究成果揭示了 GLA 发挥生物学效应的新分子机制，为后续将 GLA 开发成为治疗三阴乳腺癌的化疗药物奠定了坚实基础。研究人员也认识到，虽然此次研究取得了重要进展，但仍有许多问题有待进一步探索，比如在体内实验中 GLA 的疗效和安全性如何，是否存在其他潜在的作用靶点等。未来，围绕 GLA 的研究有望为三阴乳腺癌的治疗带来更多突破，为广大患者带来新的希望。
