综述：ERK1/2-MAPK 信号通路：代谢、细胞器与细胞骨架的相互作用

本文聚焦 ERK1/2-MAPK 信号通路，阐述其在调控线粒体动力学、代谢重编程（如从氧化磷酸化（OXPHOS）到 Warburg 效应）、细胞骨架及细胞运动中的关键作用，还探讨了支架蛋白和分子凝聚物对该通路的调节，为疾病机制研究和治疗开发提供思路。

　　

引言

细胞外信号调节激酶 1 和 2（ERK1/2）是 RAS/MAPK 信号网络的关键效应激酶，其信号传导受多种上游刺激和相关蛋白的精确时空调控，最终决定细胞的增殖、分化、迁移、凋亡等命运。激活后的 ERK1/2 会被上游激酶磷酸化，其亚细胞定位受多种蛋白招募影响。众多蛋白受 ERK1/2 磷酸化调控，参与协调细胞反应。本文主要综述 ERK 信号在调节线粒体动力学、代谢重编程、细胞运动方面的作用，以及支架蛋白和液 - 液相分离（LLPS）凝聚物对 ERK 通路的调控。

ERK1/2 与线粒体的关系

1. 线粒体通透性调节：线粒体通透性对细胞存亡至关重要，线粒体通透性转换孔（mPTP）在严重细胞应激时形成，可增加线粒体通透性并释放促凋亡因子。肿瘤细胞常维持线粒体完整性以抑制 mPTP 开放，避免细胞死亡。激活的线粒体 ERK（mERK）能磷酸化糖原合成酶激酶 3β（GSK3β）的丝氨酸 9 位点，使其失活，阻止其磷酸化亲环蛋白 D（CypD），进而防止 CypD 诱导 mPTP 开放。在甲状腺癌细胞中，BRAF^V600E可通过激活 mERK 促进细胞对死亡的抵抗。此外，mortalin 能结合 mPTP，阻止其与 CypD 相互作用，维持线粒体低通透性和细胞存活，在肿瘤治疗中具有潜在价值。
2. 线粒体动力学调节：线粒体不断进行裂变和融合，二者平衡对维持线粒体形态至关重要。ERK1/2 促进线粒体裂变并抑制融合，它能磷酸化动力相关蛋白 1（DRP1）的丝氨酸 616 位点，增强其活性，促进线粒体裂变；同时，ERK1/2 还能磷酸化线粒体融合蛋白 1（Mfn1）的苏氨酸 562 位点，降低其活性，阻止线粒体融合。不过，DRP1 在不同肿瘤中的作用存在组织特异性差异，如在 KRAS 驱动的胰腺癌中，DRP1 支持肿瘤进展，而在 KRAS 驱动的肺腺癌中，肿瘤生长更依赖视神经萎缩 1（OPA1）。
3. 代谢重编程中的作用：许多增殖细胞（如胚胎或癌细胞）即便在有氧条件下也倾向于利用糖酵解获取能量，这种代谢转变被称为 Warburg 效应。在细胞重编程过程中，Sirtuin 2（SIRT2）下调会导致 MEK1 乙酰化激活，进而激活 ERK1/2 和 DRP1，促进线粒体裂变和糖酵解，同时伴随代谢从氧化磷酸化（OXPHOS）向有氧糖酵解的转变。

ERK1/2 对代谢途径的影响

1. 丙酮酸激酶 M2（PKM2）的调控：PKM2 是糖酵解的关键酶，存在不同寡聚体形式，具有不同的催化活性。ERK1/2 可将 PKM2 磷酸化使其分解为单体，单体形式的 PKM2 可作为转录因子进入细胞核，增强 β - 连环蛋白（β - catenin）活性和 c - Myc 表达，促进葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）和乳酸脱氢酶（LDH）的表达，有利于有氧糖酵解。但近期研究表明，PKM2 的核转位可能存在多种机制，不一定依赖于 ERK1/2。
2. 嘌呤合成的调节：ERK2 能磷酸化嘌呤合成酶磷酸核糖甲酰甘氨脒合成酶（PFAS），促进从头嘌呤合成，增强核酸生成，支持细胞的合成代谢生长和增殖。

ERK1/2 在细胞骨架和细胞运动中的作用

1. 细胞运动的调节：ERK1/2 参与细胞骨架和细胞运动的调节，通过作用于片状伪足形成、黏着斑组装和解聚以及肌动球蛋白收缩来实现。磷酸化的 ERK1/2 可招募到质膜，直接磷酸化 WAVE2 调节复合物（WRC）和皮质肌动蛋白结合蛋白（cortactin），激活 Arp2 - Arp3 复合物，诱导肌动蛋白聚合，驱动片状伪足突出。支架蛋白参与 ERK1/2 在黏着斑的定位，ERK1/2 磷酸化桩蛋白（paxillin）和黏着斑激酶（FAK），调节黏着斑周转。此外，ERK1/2 还能促进肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化，通过对 MLC 激酶及其磷酸酶的双重作用，实现肌动球蛋白收缩，促进细胞运动。
2. 细胞黏附与存活：ERK1/2 信号还参与细胞黏附依赖性存活。细胞通过黏着斑和黏附连接与细胞外基质或其他细胞黏附产生促存活信号，丧失黏附会导致失巢凋亡。黑色素瘤细胞的研究发现，细胞起泡可激活 ERK1/2 和 PI3K 通路，赋予细胞对失巢凋亡的抗性，促进细胞存活。

支架蛋白和分子凝聚物对 ERK1/2 信号的调控

1. 支架蛋白的作用：支架蛋白在 RAS - ERK 通路中组织和定位激酶，促进信号传导，自身无酶活性，在癌症治疗中备受关注。假激酶和 RAF 同源物激酶抑制因子 1（KSR1）对促进细胞运动和转移至关重要，抑制 ERK1/2 二聚化或下调 KSR1 可干扰细胞运动。在 KRAS 突变的癌症中，靶向 KSR1 可增强 MEK 抑制剂曲美替尼的疗效，在小细胞肺癌（SCLC）中，KSR1 也影响肿瘤细胞对顺铂的敏感性。此外，支架蛋白还可作为变构调节剂，增强 ERK1/2 的活性。
2. 分子凝聚物的影响：通过液 - 液相分离（LLPS）形成的生物分子凝聚物，在调节信号网络方面与支架蛋白类似。许多例子表明，ERK1/2 信号与凝聚物存在双向调节关系，如 SHP2 突变体的相分离可增强 ERK1/2 信号，受体酪氨酸激酶（RTKs）可作为凝聚物平台激活 RAS 信号，ERK1/2 还能调节转录相关凝聚物的组装和解聚。

结论

ERK1/2 参与众多细胞过程，其在同一过程中可能表现出相反的活性，这取决于细胞的蛋白质组表达、刺激或输入信号，这些信号在某些情况下由分子凝聚物调节和组织。此外，ERK1/2 的活性还受其与特定底物的邻近程度影响，通常由支架蛋白协调。对 ERK1/2 信号通路的深入研究，有助于揭示疾病机制，为开发更有效的治疗策略提供理论依据。