甲状腺功能亢进症增加多系统共病风险及疾病轨迹：基于英国生物银行50万人群的证据

本研究基于英国生物银行(UK Biobank)大样本队列，通过表型全关联分析(PheWAS)和疾病轨迹分析技术，系统揭示了甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)与110种多系统疾病及全因死亡率的显著关联。研究发现心血管疾病簇、胃肠道炎症簇和糖尿病介导疾病簇是受甲亢影响最显著的三大疾病集群，且发病后2年内风险增幅最大。该研究为甲亢患者的共病管理提供了重要循证依据，成果发表于《Endocrine Connections》。

　　

甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）作为常见的内分泌疾病，全球约2.5%人群受其困扰，其中女性患病率达2%，是男性的4倍。这种由甲状腺激素(THs)过量分泌引发的临床综合征，既往研究多聚焦于其对心血管、骨骼等单一系统的影响，但关于其全面健康影响和疾病进展规律的系统性证据仍存在重大空白。随着精准医学发展，临床亟需了解：甲亢究竟会引发哪些后续疾病？这些疾病如何随时间演变？哪些人群需要特别关注？这些问题直接关系到临床干预策略的优化。

针对这一科学难题，南京医科大学等机构的研究团队利用英国生物银行(UK Biobank)这一包含50万人的大型前瞻性队列，开展了一项突破性研究。通过1:4倾向评分匹配(PSM)获得5,832例甲亢患者和22,579例对照后，研究团队创新性地整合了表型全关联分析(PheWAS)、界标分析(landmark analysis)和疾病轨迹分析三项关键技术。其中PheWAS用于全面筛查甲亢相关表型，界标分析解析时间效应，疾病轨迹分析则揭示疾病发展的时序规律。所有分析均通过严格的多重检验校正，统计代码已在GitHub开源。

研究结果首先通过PheWAS揭示惊人发现：甲亢患者后续发生110种疾病的风险显著升高，风险增幅前五的均为内分泌疾病，其中垂体功能亢进风险激增20.45倍，甲状腺炎风险达18.99倍。更值得注意的是，这些关联存在明显的时间异质性——界标分析显示甲亢诊断后2年内风险增幅最为剧烈，如慢性缺血性心脏病风险骤升3.64倍，心力衰竭风险达3.44倍，而10年后多数风险回归基线水平。

疾病轨迹分析则绘制出三大关键疾病集群的发展图谱：1）心血管疾病簇以房颤、冠脉粥样硬化为起点，逐步演变为肺炎、急性肾衰竭等终末事件；2）胃肠道炎症簇中，食管炎等炎症常先于焦虑等精神障碍出现；3）糖尿病介导簇显示甲亢直接提升糖尿病风险，进而引发代谢紊乱、感染和肾衰等连锁反应。死亡轨迹分析进一步发现，心血管疾病死亡(CVDD)主要经由缺血性心脑血管疾病进展而来，而呼吸系统疾病死亡(RSDD)则与慢性气道阻塞的肺功能进行性下降密切相关。

在讨论部分，研究者提出三重机制解释：短期高风险可能源于治疗副作用（如放射性碘治疗导致甲状腺功能减退）和诊断偏倚；心血管损害与THs直接刺激β肾上腺素受体增加心输出量有关；而糖尿病介导的并发症则与THs促进肝糖异生、诱导胰岛素抵抗相关。性别分层分析显示男性患者CVDD风险较女性高61%（HR=2.38 vs 1.47），而年龄效应分析发现老年患者更易出现心血管并发症但眼部症状较轻。

该研究的临床意义在于首次系统描绘了甲亢的多系统疾病图谱，为临床监测提供了明确的时间窗（尤其强调诊断后2年的关键期）和重点防控疾病（如心血管事件和糖尿病）。研究者建议对甲亢患者实施分层管理：男性及老年患者需加强心血管监测，而胃肠道炎症和精神症状的共病管理也应纳入常规随访。未来研究可进一步区分Graves病与其他病因导致的甲亢差异，并评估不同治疗方案对长期预后的影响。

这项发表于《Endocrine Connections》的研究，通过大样本队列和创新的分析方法，为理解甲亢的全身性影响提供了里程碑式证据。其揭示的疾病轨迹不仅具有病理生理学意义，更将直接指导临床实践，助力实现甲亢患者的精准健康管理。