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多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性常见的内分泌疾病，常伴有激素、生殖及代谢异常。这篇综述聚焦 PCOS 的临床病理特征，探讨胰高血糖素样肽 - 1 受体激动剂（GLP-1 RAs）在 PCOS 治疗中的作用，其或可改善代谢、调节激素，为 PCOS 治疗提供新方向。
PCOS 概述
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性中最为常见的内分泌疾病，大约影响 10% 的育龄女性。其具有异质性，主要特征包括雄激素过多、卵巢功能障碍以及胰岛素抵抗、内脏肥胖等代谢问题 。PCOS 的临床表现多样，不仅会导致生育困难、心理困扰，还会引发如胰岛素抵抗、2 型糖尿病（T2DM）、睡眠呼吸暂停、心血管疾病等代谢并发症，对患者的生活质量和健康产生长期影响。
2023 年国际循证指南对 PCOS 的诊断标准进行了优化，成人可使用抗苗勒管激素（AMH）替代卵巢超声进行诊断，而青少年则需满足少 / 无排卵和雄激素过多的标准。然而，由于认知不足和医生教育的欠缺，PCOS 常面临诊断不及时和治疗不充分的问题。目前的治疗策略主要是对症治疗，涵盖调节雄激素水平、促排卵、预防子宫内膜病变，同时关注代谢健康和心理问题。
PCOS 患者中存在胰岛素抵抗的问题，即便 BMI 正常，胰岛素抵抗的发生率也较高，且患 T2DM 的相对风险是正常人的三倍。此外，还有约四分之一的 PCOS 患者属于瘦型 PCOS，这类患者 BMI 低于 25kg/m2，代谢影响相对较轻，通常不建议进行减重治疗。
PCOS 的发病机制、脂肪组织功能障碍和胰岛素抵抗
PCOS 患者的卵巢存在类固醇生成亢进的情况，卵泡膜细胞雄激素产生过多，同时对促黄体生成素（LH）过度敏感。颗粒细胞功能障碍会导致卵泡发育受损，进一步加重卵泡膜雄激素的产生。部分 PCOS 患者还存在功能性肾上腺雄激素过多的问题，不过其发病机制尚不明确。另外，约 10% 的 PCOS 病例无明显功能性雄激素过多表现，多与肥胖相关。
PCOS 有四种不同的表型，从表型 1 到表型 4，雄激素过多的严重程度逐渐降低，胰岛素抵抗的严重程度也似乎随之减轻。胰岛素抵抗在 PCOS 中的具体机制尚未完全明晰，它会引发脂解和糖异生增加，代偿性高胰岛素血症会过度刺激包括卵巢在内的非胰岛素敏感组织。胰岛素抵抗还会增加卵巢卵泡膜细胞雄激素的产生，干扰卵泡发育，降低性激素结合球蛋白（SHBG）的生成，增加肾上腺类固醇生成对促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的敏感性，进而导致雄激素过多。
PCOS 患者的白色脂肪组织存在多种改变，如脂肪细胞肥大，细胞体积大于非 PCOS 女性。脂肪细胞肥大可能诱导细胞缺氧，影响其功能。同时，白色脂肪组织的分布也发生变化，内脏脂肪组织（VAT）增多，VAT 代谢活跃，会加重胰岛素抵抗和雄激素过多。此外，PCOS 患者的脂肪生成受到干扰，雄激素会阻碍干细胞向脂肪前体细胞的转化以及脂肪前体细胞向成熟脂肪细胞的分化。在脂肪组织中，PCOS 患者的胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白 4（GLUT-4）含量和表达水平降低有关，影响了胰岛素促进葡萄糖进入脂肪细胞的能力。
雄激素过多是 PCOS 的典型特征，除卵巢卵泡膜细胞外，白色脂肪组织和肾上腺皮质细胞也会参与雄激素的过量产生。在 PCOS 患者的脂肪组织中，睾酮的细胞内浓度增加，这与脂肪组织中 17β- 羟类固醇脱氢酶 5（17β-HSD5）催化雄激素合成以及醛酮还原酶 1C3（AKR1C3）表达增加有关。
胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂
GLP-1 是一种肠道激素，由肠道 L 细胞分泌，能产生诸多积极的代谢效应，如刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱腹感、延缓胃排空等，对糖尿病治疗效果显著。但由于其会被二肽基肽酶 - 4（DPP-4）迅速降解，天然 GLP-1 难以用于药物治疗。为此，人们研发了 GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RAs），其不易被 DPP-4 降解，能够模拟 GLP-1 的作用。目前，多种 GLP-1 RAs 已上市，半衰期逐渐延长，注射频率从每日两次降至每周一次。
GLP-1 RAs 不仅可用于糖尿病治疗，还因其能调节食欲、控制体重，在肥胖治疗中得到应用。此外，它还具有心血管和肾脏保护作用，在癌症、痴呆等疾病的治疗中也展现出一定潜力。GLP-1 受体广泛表达于下丘脑、胰腺、平滑肌、脂肪组织、肾脏、心脏和肺等多种组织，有证据表明其在卵巢中也有表达，这为 GLP-1 RAs 用于 PCOS 的治疗提供了理论依据。虽然曾有观察性研究认为 GLP-1 RAs 与精神疾病可能存在关联，但近期研究并未证实这一点，表明其引发严重精神疾病的风险较低。
GLP-1 RAs 对 PCOS 女性的益处
减重是许多 PCOS 病例治疗的关键，推荐采用多模式方法，包括饮食干预、规律运动、行为疗法，必要时可使用药物治疗或进行减肥手术。对于超重的 PCOS 女性，减重有助于改善激素、心血管代谢和生殖参数，如降低雄激素水平、减轻胰岛素抵抗、降低心血管风险、恢复正常月经周期等。然而，仅靠生活方式干预，多数 PCOS 女性很难实现至少 5% 的显著体重减轻。
GLP-1 RAs 为 PCOS 的治疗提供了新途径，它能部分对抗胰岛素抵抗，不仅通过减重，还能通过减轻炎症、减少氧化应激、调节脂质代谢平衡、增加葡萄糖转运蛋白活性等方式来实现。GLP-1 RAs 还可能作用于下丘脑 - 垂体 - 性腺（HPG）轴，体外研究表明，GLP-1 RA 艾塞那肽（exendin-4）能刺激促性腺激素释放激素（GnRH）的释放，动物实验也发现其可增加 LH 分泌，提高雌二醇和孕酮水平，增加格拉夫卵泡数量，这一过程可能通过激活下丘脑吻肽系统来实现。
虽然 GLP-1 RAs 降低白色脂肪组织雄激素产生的具体机制尚不清楚，可能是直接作用，也可能是通过减少白色脂肪组织量间接实现，但它确实能改善 PCOS 的多种病理状况，具有良好的治疗前景。
减肥手术与 PCOS
减肥手术近年来成为 PCOS 治疗的潜在选择，常见的减肥手术包括 Roux-en-Y 胃旁路术、垂直袖状胃切除术和胃束带术（BAND） 。肥胖在 PCOS 的发病机制中起着重要作用，减肥手术后，患者体内会发生多种激素变化，如厌食激素 GLP-1 和 PYY 水平升高，促进食欲的胃饥饿素水平降低。
这些激素变化对 PCOS 患者有益，能调节食欲、改善代谢和激素失衡。前瞻性研究显示，减肥手术可使 PCOS 女性体重显著下降、血糖稳态改善、总睾酮水平降低。一项多中心随机试验（BAMBINI 试验）表明，减肥手术组的排卵率更高，提示其可能改善自然生育能力。不过，目前尚不清楚这些益处是单纯由体重减轻引起，还是与减肥手术后的激素变化（如 GLP-1 水平升高）有关，对于肥胖的 PCOS 女性，GLP-1 RAs 和减肥手术哪种治疗方式更优也有待进一步研究。
GLP-1 RAs 对 PCOS 的临床前研究效果
研究人员建立了多种 PCOS 动物模型，如脱氢表雄酮（DHEA）诱导模型、基因敲除或过表达模型等，其中 DHEA 诱导模型应用较为广泛，可模拟 PCOS 的多种特征，包括激素失衡、代谢紊乱和心理变化。
多项临床前研究利用双氢睾酮（DHT）诱导的 PCOS 模型对 GLP-1 RAs 的疗效进行了测试。在 DHEA 诱导的 PCOS 小鼠模型中，使用利拉鲁肽（liraglutide）或司美格鲁肽（semaglutide）可降低胰岛素、雄激素和炎症水平，改善卵巢形态，还能恢复肠道微生物群的组成和多样性。在大鼠模型中，利拉鲁肽可减轻体重、降低胰岛素抵抗、改善脂质谱。此外，研究发现 GLP-1 对壁层颗粒细胞（MGCs）具有抗凋亡和调节作用，可能有助于维持 MGCs 的活力和支持卵母细胞成熟，调节月经周期，但具体机制仍有待进一步阐明。
GLP-1 RAs 对 PCOS 的临床研究效果
利拉鲁肽在 PCOS 中的应用
众多研究对利拉鲁肽用于 PCOS 女性减重的效果进行了探索。在新诊断的 PCOS 女性中，利拉鲁肽单药治疗可显著降低体重、BMI 和腰围，与二甲双胍效果相当。对于二甲双胍治疗 6 个月体重未减轻 5% 的 PCOS 患者，换用利拉鲁肽后，饮食行为和体重减轻情况得到显著改善。二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗比二甲双胍单药治疗能更显著地减轻体重、降低 BMI 和腰围，二者可能存在协同作用。
较高剂量的利拉鲁肽（3mg）在减轻体重方面优于利拉鲁肽（1.2mg）与二甲双胍的联合治疗，但联合治疗的耐受性更好，对雄激素水平的改善更明显。研究还发现，利拉鲁肽治疗不仅能减轻体重，还可改善高雄激素血症（降低游离雄激素指数 FAI）和月经周期频率。部分研究虽未发现利拉鲁肽对月经频率有显著影响，但也有研究表明其可改善月经周期、减少卵巢体积、降低游离睾酮水平、增加 SHBG 水平。在对 28 例不孕的 PCOS 女性的研究中，利拉鲁肽联合二甲双胍的短期孕前干预，可提高体外受精的妊娠率和累积妊娠率。
艾塞那肽在 PCOS 中的应用
八项研究评估了艾塞那肽对 PCOS 女性的代谢和内分泌影响。多数研究显示，与二甲双胍或联合治疗相比，艾塞那肽治疗后患者体重、BMI 和腰围显著降低。在改善胰岛素敏感性方面，部分研究表明艾塞那肽优于二甲双胍，也有研究显示二者无显著差异。艾塞那肽与达格列净联合治疗的体重减轻效果最佳，且在改善血糖调节方面更具优势。
艾塞那肽还可提高 PCOS 患者血清中锌 -α2 - 糖蛋白（ZAG）的水平，ZAG 与 PCOS 患者的胰岛素抵抗相关。对于 PCOS 合并 prediabetes 的患者，艾塞那肽或其与二甲双胍的联合治疗，可通过改善餐后胰岛素分泌，提高 prediabetes 的缓解率。在内分泌方面，艾塞那肽与二甲双胍联合治疗 24 周，在改善月经频率和排卵率方面优于单药治疗，部分研究还发现其可提高 24 周的妊娠率，但长期随访未发现不同治疗组在总妊娠率和妊娠结局上存在差异。也有研究未观察到艾塞那肽对月经周期、多毛和痤疮评分的显著影响。
司美格鲁肽在 PCOS 中的应用
2023 年的研究表明，低剂量（0.5mg / 周）的司美格鲁肽可使近 80% 对先前生活方式干预无反应的 PCOS 女性体重显著降低，同时改善基础血糖、胰岛素抵抗（HOMA-IR）和月经周期。2024 年的一项观察性研究发现，25 例 PCOS 肥胖女性在停用司美格鲁肽（最高 1mg / 周，为期 16 周）并继续使用二甲双胍 2 年后，虽体重有所回升，但仍有显著净减重，不过其他代谢和内分泌效应未持续。
度拉鲁肽在 PCOS 中的应用
一项研究对比了度拉鲁肽联合热量限制饮食（CRD）与单纯 CRD 对 PCOS 女性的影响。结果显示，度拉鲁肽联合 CRD 可使患者在更短时间内实现 7% 的体重减轻，但在减少 VAT 方面与单纯 CRD 无显著差异。度拉鲁肽组糖化血红蛋白 A1c（HbA1c）和餐后血糖水平降低，但在月经频率和激素指标方面与单纯 CRD 组无明显差异，提示饮食干预仍是 PCOS 治疗的基础。
贝那鲁肽在 PCOS 中的应用
2023 年的一项随机研究比较了低剂量贝那鲁肽联合二甲双胍与二甲双胍单药治疗对 PCOS 女性肥胖指标的影响。结果显示，联合治疗组在体重、BMI、腰围和腰高比（WHtR）等肥胖指标上有显著改善，且总睾酮水平显著下降，而两组的窦卵泡计数、卵巢体积、多毛评分（mFG）和 LH/FSH 水平无明显变化。
双效和三效肠促胰岛素激动剂
新型分子如肠促胰岛素多激动剂的研发，为包括 PCOS 在内的多种代谢疾病的治疗带来了新希望。双激动剂（如 GLP-1 / 胃抑制多肽 GIP）和三激动剂（如 GLP-1/GIP/ 胰高血糖素受体激动剂）已在临床前研究或临床试验中进行评估。GIP 受体在中枢神经系统、白色脂肪组织和骨骼中均有表达，激活该受体可产生厌食效应、改善脂肪组织功能和抗炎作用，与 GLP-1 受体激活可能产生协同效应。
替尔泊肽（Tirzepatide）作为一种 GLP-1/GIP 双受体激动剂，已用于 2 型糖尿病或超重 / 肥胖患者的治疗，但在 PCOS 女性中的疗效数据尚缺。由于其在减重和改善胰岛素敏感性方面效果显著，有望成为 PCOS 的未来治疗选择。雷妥曲肽（Retatrutide）作为一种 GLP-1/GIP/ 胰高血糖素受体三激动剂，在肥胖和糖尿病试验中表现良好，但在 PCOS 治疗方面还需更多针对性研究。
GLP-1 RAs 在 PCOS 管理中的地位
GLP-1 RAs 已被纳入 2023 年国际 PCOS 评估和管理循证指南。指南建议，对于 PCOS 女性，可在积极生活方式干预的基础上，考虑使用 GLP-1 RAs 进行治疗。育龄女性在使用 GLP-1 RAs 期间应采取有效的避孕措施，计划怀孕前需有一段洗脱期，以降低潜在风险。在决定是否使用 GLP-1 RAs 时，需考虑其长期安全性数据不足、可能的副作用以及停药后体重反弹的风险。
虽然 GLP-1 RAs 在孕早期的安全性研究较少，但大型患者登记数据显示，用于治疗 2 型糖尿病或超重 / 肥胖的女性在孕早期使用 GLP-1 RAs，不良结局未见明显增加。此外，GLP-1 RAs 在 PCOS 绝经后女性的管理中也可能发挥作用，绝经后 PCOS 女性常面临体重增加和心血管风险上升的问题，GLP-1 RAs 的心血管保护作用或对其有益，但这还需进一步研究证实。
结论
PCOS 的治疗面临诸多挑战，现有治疗方法效果有限，针对其代谢功能障碍的药物治疗至关重要，GLP-1 RAs 展现出了良好的应用前景。目前的研究表明，GLP-1 RAs 可改善 PCOS 患者的月经周期、降低睾酮水平、增强葡萄糖稳态。然而，现有研究大多存在样本量小、随访时间短的问题，证据强度有待提高。未来需要开展大规模、长期的研究，进一步探究 PCOS 的发病机制，明确 GLP-1 RAs 的作用机制，评估其对 PCOS 相关心理障碍等方面的影响。同时，应深入研究如何确定最能从 GLP-1 RAs 治疗中获益的 PCOS 患者，以便更好地将其纳入 PCOS 的治疗推荐中。新型肠促胰岛素药物如替尔泊肽等的出现，为后续研究提供了新方向，有望带来更有效的治疗方案。
