APEX1通过抑制P53通路减轻内质网应激诱导的晶状体上皮细胞空泡样死亡

本研究针对年龄相关性皮质性白内障（ARCC）早期空泡变性的分子机制展开探索，发现低浓度H2O2诱导的晶状体上皮细胞（LECs）中，APEX1通过调控P53/ATF6轴抑制内质网应激（ERS）相关空泡样死亡（paraptosis）。研究采用qRT-PCR、共免疫沉淀（co-IP）和CUT&RUN等技术，首次揭示APEX1作为抗氧化关键分子通过干预P53-ATF6互作缓解ERS的病理过程，为ARCC早期干预提供新靶点。

　　

年龄相关性白内障（ARC）是全球致盲的首要原因，其中皮质性亚型（ARCC）以晶状体皮质空泡变性和轮辐状混浊为特征。尽管临床常见，ARCC早期空泡形成的分子机制却鲜为人知。近年研究发现，一种伴随内质网和线粒体空泡化的特殊程序性细胞死亡——空泡样死亡（paraptosis）可能参与这一过程，但其调控网络尚未阐明。与此同时，氧化应激导致的DNA损伤被公认为ARC的重要诱因，而碱基切除修复（BER）通路核心酶APEX1的抗氧化功能在晶状体中的具体作用仍存争议。

南通大学的研究团队通过分析ARCC患者晶状体病理切片，发现早期病变区存在显著的纤维排列紊乱和空泡形成。为模拟这一过程，研究人员采用低浓度H₂O₂处理人晶状体上皮细胞系SRA01/04，成功建立paraptosis细胞模型。通过qRT-PCR、Western Blot、共聚焦显微镜观察和内质网追踪技术，结合生物信息学预测与CUT&RUN染色质分析，系统探索了APEX1-P53-ATF6调控轴在ERS诱导paraptosis中的作用机制。

临床样本与细胞模型建立
研究收集13例ARCC患者和13例年龄匹配的透明晶状体样本，LOCS III分级显示早期ARCC组存在特征性空泡变性。体外实验证实，50 μM H₂O₂处理可显著降低paraptosis抑制蛋白Alix表达，诱发内质网源性空泡形成。

APEX1调控机制解析
过表达APEX1能改善内质网形态，抑制P53与ATF6启动子结合。共IP实验证实APEX1直接结合P53，而CUT&RUN显示APEX1过表达可降低P53在ATF6启动子的富集。ERS抑制剂4-PBA可逆转H₂O₂诱导的ATF6/PERK表达上调。

通路验证
研究发现APEX1通过负调控P53转录活性，进而抑制ATF6介导的ERS通路，最终减轻paraptosis。这一机制在分子水平解释了抗氧化基因如何通过非经典死亡通路参与白内障发生。

该研究首次阐明APEX1-P53-ATF6轴在LECs paraptosis中的核心作用，为ARCC早期干预提供了理论依据。特别值得注意的是，研究发现传统凋亡关键因子P53在paraptosis中通过调控ERS相关基因发挥非经典功能，拓展了对细胞死亡交叉调控的认知。临床转化方面，研究提示4-PBA等ERS抑制剂或APEX1激活剂可能成为延缓ARCC进展的潜在治疗策略。论文发表于《Experimental Eye Research》，为白内障发病机制研究开辟了新的分子视角。