综述：脓毒症研究进展：信号通路、器官衰竭及新兴干预策略洞察

这篇综述聚焦脓毒症，深入剖析其免疫病理过程中相关信号通路（如 NF-κB、NLRP3 等），阐述脓毒症引发的器官（肺、肾、心等）功能障碍机制，探讨现有及新兴治疗策略，为脓毒症研究与治疗提供全面参考。

　　

脓毒症研究进展：信号通路、器官衰竭及新兴干预策略洞察

脓毒症是机体对感染的异常反应引发的复杂综合征，其特征为免疫系统失衡，表现为过度炎症或免疫抑制，患者临床表现存在高度异质性。尽管医学不断进步，脓毒症仍是全球健康的重大挑战，对其深入研究意义重大。

1. 脓毒症的免疫病理及相关信号通路

脓毒症诱导的免疫病理呈现免疫反应失调，包含过度炎症和免疫抑制两个阶段。起初，机体抵御感染引发 “细胞因子风暴”，对组织器官造成损伤；随后，持续的炎症反应可导致免疫抑制，增加患者继发感染风险。

• 先天免疫激活与细胞因子风暴：病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）与模式识别受体（PRRs）相互作用，在脓毒症防御反应中起关键作用。PRRs 主要包括 Toll 样受体（TLRs）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体（NLRs）等多个家族。激活后，它们启动并调节炎症反应，促使促炎细胞因子和趋化因子产生，有助于免疫细胞募集和病原体清除，但过度激活会引发脓毒症病理过程。

以脂多糖（LPS）诱导的脓毒症为例，Toll 样受体 4（TLR4）与 LPS 结合形成二聚体，通过 MYD88 和 TRAF6 激活 NF-κB 通路，引发炎症和组织损伤。同时，NF-κB 通路还受多种分子调控，如 Hrd1、USP15 等促进其激活，MST4、YAP 等抑制其活性。此外，NF-κB 通路与 cGAS-STING 通路存在相互作用，组织损伤释放的游离 DNA（cfDNA）可激活 cGAS-STING 通路，进而与 NF-κB 通路相互影响，共同调节炎症反应。

NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NLRP3）炎症小体的组装是脓毒症重要的应激反应模型。其激活需要 NF-κB 通路介导的转录激活，以及 DAMPs、细胞外 ATP 等刺激。激活后的 NLRP3 与凋亡相关斑点样蛋白（ASC）结合，招募半胱天冬酶 - 1（caspase-1）形成炎症小体，促使 Gasdermin D（GSDMD）裂解，释放炎症因子，引发细胞焦亡，加剧炎症反应。

• 补体系统、凝血系统与中性粒细胞：补体系统在调节早期先天免疫反应中至关重要，可通过经典、凝集素和替代三条途径激活。激活过程中产生的过敏毒素 C3a 和 C5a，能招募免疫细胞、增强炎症分子分泌并增加血管通透性。在动物模型中，针对补体信号的干预措施可改善脓毒症结局。

凝血系统与补体系统紧密相连，脓毒症时凝血系统失调，表现为促凝活性失控和内源性抗凝机制受损，可能导致弥散性血管内凝血、器官功能障碍等严重后果。中性粒细胞在脓毒症病原体防御中发挥重要作用，但激活后的中性粒细胞凋亡延迟、迁移能力下降，会释放细胞因子、活性氧（ROS）和中性粒细胞胞外陷阱（NETs），促进炎症和凝血，过度的 NETs 释放还会导致组织损伤和器官衰竭。

• 脓毒症中的免疫抑制：脓毒症常引发免疫抑制，多数患者在疾病早期和晚期均出现免疫抑制症状，增加了继发感染和并发症的风险。免疫抑制表现为多种免疫细胞数量减少，如 CD8⁺和 CD4⁺ T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞（DCs），其原因包括细胞凋亡增加、向炎症部位的渗出和迁移增强等。

此外，免疫细胞功能也受到抑制，如 CD4⁺ T 细胞功能受抑制，产生肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素 -γ（IFN-γ）减少；调节性 T 细胞（Tregs）比例升高，抑制效应 T 细胞、单核细胞和中性粒细胞功能；B 细胞表现为功能耗竭，产生免疫球蛋白减少。同时，单核细胞、中性粒细胞和巨噬细胞发生重编程，出现 “免疫麻痹” 现象，产生促炎因子能力下降，但分泌抗炎介质如白细胞介素 - 10（IL-10）的能力可能不变甚至增强。免疫细胞代谢改变、组蛋白甲基化等表观遗传调控以及髓源性抑制细胞（MDSCs）数量增加等因素，也共同促进了脓毒症免疫抑制的发生。

2. 脓毒症相关的器官功能障碍

器官功能障碍是脓毒症的关键临床事件，与患者死亡率密切相关。脓毒症可导致几乎任何器官系统功能障碍，其中肺、肾、心脏是最常受累的器官。

• 脓毒症诱导的急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征：肺部是脓毒症最易受累的器官之一，患者易发生急性肺损伤（ALI）或更严重的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），表现为肺部广泛炎症、肺泡毛细血管破坏、肺泡积液和急性呼吸衰竭。在 ALI 和 ARDS 的发展过程中，细胞凋亡、焦亡和铁死亡等多种细胞死亡机制发挥重要作用，相关信号通路如 PI3K/AKT、JAK/STAT、NLRP3 炎症小体通路等被激活。目前已探索出多种潜在治疗靶点，如 IL-27、sirtuin 5 等，内皮功能障碍也是治疗的关键靶点之一。
• 脓毒症诱导的急性肾损伤：脓毒症诱导的急性肾损伤（SI-AKI）较为常见，严重影响患者预后。肾小管上皮细胞（TECs）在肾损伤中起核心作用，其表达的 PRRs 可对 PAMPs 和 DAMPs 产生反应，导致器官功能下降。TECs 相关的细胞死亡，如焦亡、凋亡、铁死亡和非典型坏死性凋亡等，均对 SI-AKI 的发展产生重要影响。目前，寻找更敏感的肾损伤风险预测指标和治疗靶点是研究重点，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、尿肾损伤分子 - 1（KIM-1）和 cfDNA 等具有作为诊断标志物的潜力。
• 脓毒症诱导的心脏功能障碍：脓毒症导致的心脏收缩和舒张泵功能受损，引发脓毒症诱导的心肌病（SICM），严重影响重要器官灌注，使患者预后迅速恶化。目前 SICM 缺乏有效治疗策略，多数患者需依靠体外膜肺氧合（ECMO）和心脏移植维持生命。线粒体功能异常在 SICM 病理生理过程中起关键作用，线粒体损伤导致 Ca²⁺超载，激活细胞炎症通路，促进细胞死亡。减轻线粒体 Ca²⁺超载、抑制线粒体通透性转换孔（mPTPs）和 NLRP3 炎症小体相关通路，以及促进受损心肌线粒体的清除，有助于缓解 SICM。此外，SICM 中存在短暂可逆的心肌功能障碍，但心脏恢复机制尚未完全明确。

3. 脓毒症的治疗方法

脓毒症的治疗需要综合多种手段，传统治疗方法包括早期使用抗生素、液体复苏和血管活性药物进行血流动力学支持，对早期脓毒症复苏有一定效果，但针对潜在发病机制的治疗仍有待完善。

• 临床治疗策略与生物标志物：脓毒症的临床治疗主要包括控制感染、血流动力学管理和调节宿主反应。近年来，载体技术的发展为药物递送提供了更多选择。生物标志物在脓毒症的诊断、预后评估、疾病早期识别、风险分层、治疗指导和临床试验富集等方面具有重要作用，但单一生物标志物预测准确性不足。单细胞转录组学和代谢组学技术的应用，有助于发现新的生物标志物和潜在治疗靶点，机器学习等人工智能技术也在生物标志物筛选中发挥重要作用。
• 免疫调节治疗与信号通路调节剂：鉴于许多抗炎药物在脓毒症治疗中的疗效有限，目前治疗重点逐渐转向恢复免疫功能。针对脓毒症诱导的免疫抑制，已开展多种刺激疗法的临床试验，如使用 IFN-γ、GM-CSF、IL-7 和抗 PD-L1 抗体等。此外，CRISPR/Cas9 技术在制备靶向细胞因子疫苗方面具有潜在应用价值。

调节脓毒症相关信号通路的物质也具有治疗潜力。许多天然产物和肽，如连翘酯苷（PHI）、黄连素（BBR）、铋钾二枸橼酸盐（GAS）和 apelin 等，可通过调节 NLRP3 相关通路影响脓毒症发展；maresin 1、黄酮类非瑟酮和雷公藤甲素等可调节 NF-κB 通路；青蒿琥酯通过激活 MAPK/ERK 信号通路减轻 T 细胞凋亡，逆转脓毒症免疫抑制；乌司他丁（UTI）和 miR-375 可抑制淋巴细胞凋亡，保护脓毒症患者；还有一些成分可影响肺、肾、心等器官细胞的死亡过程，对脓毒症治疗具有潜在意义。

尽管针对免疫紊乱的炎症反应调节剂、免疫检查点抑制剂和信号通路调节剂在脓毒症精准治疗方面展现出潜力，但仍需进一步研究和开发。

4. 结论

近年来，脓毒症机制研究取得显著进展，尤其是免疫系统失调方面。然而，由于患者个体表型和结局的异质性，以及不同宿主器官反应的差异，许多相关机制在临床应用中仍面临挑战。目前，脓毒症治疗的理想目标是早期检测和及时、恰当的干预。

为实现这一目标，需要充分考虑患者个体情况，制定个性化治疗策略。同时，进一步完善脓毒症的定义，明确其不同亚型或内型，对于指导个性化治疗至关重要。尽管在脓毒症机制研究方面已取得一定成果，但将这些知识转化为有效治疗方法仍是未来研究的重点。未来需继续探索新的治疗策略，深入理解脓毒症病理生理学，以改善患者的治疗效果，应对这一复杂且具有挑战性的疾病。