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这篇综述聚焦急性髓系白血病（AML），深入探讨半乳糖凝集素 - 9（Galectin-9）在其中的复杂作用。它既是潜在预后生物标志物，又可作治疗靶点，参与免疫调节、细胞增殖凋亡等过程，为 AML 治疗提供新思路。
引言
急性髓系白血病（AML）是一类复杂且异质性的血液恶性肿瘤，其特征为骨髓和外周血中髓系祖细胞迅速增殖，严重破坏正常造血功能。AML 在成人急性白血病中占比可观，临床侵袭性强，原始细胞的出现打破了正常血细胞生成的平衡。患者预后差异大，受年龄、基因突变、细胞遗传学异常等因素影响。近年来，分子遗传学和靶向治疗的进展揭示了众多与 AML 发病机制相关的途径，明确了多种生物标志物在预测治疗反应和疾病结局中的作用。半乳糖凝集素 - 9（Galectin-9，Gal-9）作为一种聚糖结合蛋白，在多种生物学过程中发挥作用，近年来在 AML 研究中备受关注，有望成为预后指标和治疗靶点。
Galectin-9：多面调节分子
Galectin-9 属于半乳糖凝集素家族，该家族广泛存在于细菌、真菌和动物中。其具有保守的碳水化合物识别域（CRD），最初被认为仅在胚胎发育过程中识别内源性碳水化合物配体，后来发现其在组织修复、脂肪生成、癌症发展和免疫稳态调节等方面也至关重要。目前已知人类中有 11 种半乳糖凝集素，根据蛋白质结构可分为原型、嵌合型和串联重复型三种亚型。
Galectin-9 于 1997 年在大鼠胚胎肾组织中被发现，随后在人类霍奇金淋巴瘤和 T 淋巴细胞中分别被证实为自身抗原和嗜酸性粒细胞趋化剂。它由位于人类 17 号染色体的 LGALS9 基因编码，具有独特的氨基酸序列和两个同源的碳水化合物识别域（N-CRD 和 C-CRD），有长、短两种形式。Galectin-9 主要位于细胞质中，在特定免疫细胞和多种癌细胞系中高表达，几乎在所有器官系统中都有表达，在骨髓和淋巴组织中尤为突出。
Galectin-9 在多种生理过程中发挥关键作用，包括生长发育、血管生成、中枢神经系统稳定、T 细胞稳态、肝脏稳态以及溶酶体活性和自噬调节等。在免疫调节方面，它作为嗜酸性粒细胞趋化剂，通过激活 T 细胞招募嗜酸性粒细胞；在 Th17/Treg 免疫调节轴中，既介导免疫抑制又促进分化；对活化 T 细胞的作用呈浓度依赖性，高浓度诱导凋亡，低浓度促进细胞因子产生；还可调节 B 细胞活性，促进树突状细胞（DCs）成熟，与受体 Tim-3 相互作用促进 CD8+T 细胞凋亡和 IL-12 产生，在免疫检查点抑制中具有重要意义。
Galectin-9 在免疫反应中的作用
在适应性和先天性免疫中，Galectin-9 对 T 淋巴细胞的发育和调节至关重要。它主要作为免疫反应的抑制性调节剂，促进调节性 T 细胞（Tregs）成熟，同时促进 Th17 细胞亚群分化。Galectin-9 通过与 Tim-3 相互作用诱导 Th1 细胞和 CD8+T 细胞凋亡，从而减轻过度炎症反应。此外，它还与 4-1BB、Dectin-1、CD40、CD44 等多种受体相互作用，但与 Tim-3 的结合在调节抗肿瘤免疫反应和肿瘤进展中尤为关键。
Galectin-9 对细胞黏附过程的影响
黏附实验表明，Galectin-9 促进循环中的未成熟人类 B 细胞与血管内皮细胞（EC）结合，同时减少其跨内皮迁移。这种相互作用可诱导多种基因转录，影响细胞信号调节以及膜和细胞骨架动力学。结合 Galectin-9 后，信号淋巴细胞激活分子 F7（SLAMF7）等免疫调节因子上调，而细胞激活关键的胞质衔接蛋白 EAT-2 减少。此外，Galectin-9 还激活促生存磷酸化途径，通过与 B 细胞上的主要受体 CD45 结合，抑制 B 细胞信号传导，并调节激活信号，维持 B 细胞活力。
Galectin-9 在凋亡调节中的作用
半乳糖凝集素参与胸腺中凋亡 T 淋巴细胞的阴性选择，调节凋亡相关信号通路，影响肿瘤增殖。Galectin-9 有细胞外和细胞内两种形式，功能不同。细胞外 Galectin-9 促进炎症细胞凋亡，细胞内 Galectin-9 诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现，Galectin-9 可触发食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞线粒体介导的凋亡，抑制细胞增殖，调节多种微小 RNA（miRNA）表达。在艾氏腹水癌（EAC）细胞中，Galectin-9 通过促进凋亡和抑制自噬抑制细胞增殖。此外，Galectin-9 与 Tim-3 的相互作用可诱导 T 细胞凋亡，保护癌细胞免受 T 细胞介导的死亡，促进肿瘤免疫逃逸。
Galectin-9 的免疫调节作用
Galectin-9 在免疫调节中作用关键，通过与 Tim-3 相互作用诱导 Th1 和 Th17 细胞凋亡，抑制免疫系统。同时，它促进 Tregs 和髓源性抑制细胞（MDSCs）扩增，增强其免疫抑制活性，还能激活 DCs，刺激先天免疫反应。在肿瘤微环境中，Galectin-9 可抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸。在多种血液恶性肿瘤中，如 AML 和慢性淋巴细胞白血病（CLL），Galectin-9 水平与疾病进展和预后相关。在其他癌症中，Galectin-9 也发挥着不同作用，如在多发性骨髓瘤（MM）中诱导癌细胞凋亡，在骨髓增生异常综合征（MDS）和皮肤 T 细胞淋巴瘤（CTCL）中支持恶性细胞增殖和存活。
Galectin-9 对造血微环境的影响
Galectin-9 在塑造骨髓微环境方面至关重要，通过免疫调节和影响造血分化发挥作用。它与受体 Tim-3 相互作用，调节血液恶性肿瘤和骨髓微环境中的免疫反应。Tim-3 不仅是免疫检查点分子，还是 AML 中白血病干细胞（LSCs）的生物标志物。Galectin-9 与 Tim-3 结合，激活 NF-κB 和 β-catenin 等信号通路，促进 LSCs 自我更新和存活，诱导趋化因子和细胞因子表达，有利于恶性细胞增殖。此外，Galectin-9 还诱导白血病微环境中缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）表达，增强骨髓微环境的缺氧状态，支持 LSCs 存活，抑制正常造血细胞。骨髓中的内皮细胞和成骨细胞等也分泌 Galectin-9，影响骨髓微环境。
Galectin-9 在不同癌症表型中的表达谱
研究表明，Galectin-9 在肿瘤细胞或组织中的表达水平与正常对照样本存在差异。在乳腺癌、HPV 相关宫颈癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤、皮肤 T 细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病等多种恶性肿瘤中，Galectin-9 表达升高；而在胃癌、结直肠癌、食管癌、黑色素瘤、肝细胞癌和肺癌等肿瘤中，其表达下调。Galectin-9 的表达水平影响肿瘤发生、发展和预后。
Galectin-9 在 AML 发病机制中的作用
AML 起源于自我更新的 LSCs，研究发现人 AML 细胞及部分白血病前期疾病（如 MDS 和骨髓增殖性肿瘤 MPNs）中血清 Galectin-9 水平显著升高。Galectin-9 与 Tim-3 相互作用形成自分泌刺激机制，促进 LSCs 自我更新，激活 NF-κB 和 β-catenin 通路，推动恶性骨髓克隆的扩增和转化。Tim-3-Galectin-9 自分泌环可通过 PKC/mTOR 信号通路激活。Galectin-9 在 AML 中显著过表达，尤其是造血干细胞移植（HSCT）后复发时，与不良预后相关，且与蛋白酶体亚基 β8 型（PSMB8）呈正相关。AML 中的多药耐药（MDR）与 Tim-3-Galectin-9 信号通路改变密切相关，Galectin-9 有望成为白血病的预后标志物和治疗靶点。
促进肿瘤生长
- 抑制细胞凋亡：细胞凋亡在癌症中常失调，使肿瘤细胞存活时间延长。AML 原始细胞中 Galectin-9 表达上调，它与 AML 细胞表面糖基化受体结合，激活 AKT 和 NF-κB 等促生存信号通路，上调抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Mcl-1 表达，抑制细胞色素 c 释放，同时抑制促凋亡信号，减少 caspase-3 裂解，导致白血病原始细胞对化疗诱导的凋亡产生抵抗，与 AML 患者预后不良相关。
- 调节肿瘤微环境（TME）：肿瘤微环境由多种成分组成，支持肿瘤生长和免疫逃逸。在 AML 中，Galectin-9 通过与 Tim-3 受体相互作用，诱导免疫细胞耗竭，降低 T 细胞、自然杀伤（NK）细胞等的细胞毒性活性，限制适应性免疫反应。此外，Galectin-9 还影响肿瘤微环境中的基质成分，诱导骨髓基质细胞分泌促炎和促生存细胞因子，如 IL-6、TNF-α 和 TGF-β，为白血病原始细胞创造有利的生存环境，促进白血病干细胞扩增。
- 调节信号通路：Wnt/β-catenin 信号通路在 AML 进展中起关键作用，与不良预后相关。Galectin-9 与 Tim-3 的相互作用通过一系列磷酸化级联反应，抑制 β-catenin 降解，促进白血病细胞增殖。同时，Galectin-9 还可激活 Notch 信号通路，该通路在白血病干细胞增殖和抗化疗中发挥作用。此外，Galectin-9 还影响 TGF-β、蛋白激酶 C/mTOR、NF-κB 和 PI3K/AKT 等信号通路，促进白血病干细胞增殖。
抑制肿瘤生长
- 诱导细胞凋亡：Galectin-9 可通过激活内在凋亡途径诱导 AML 细胞凋亡。它与细胞表面特定聚糖结构结合，触发细胞内信号级联反应，导致线粒体膜外通透性增加（MOMP），释放细胞色素 c，激活 caspase 级联反应，促使细胞凋亡。激活 AML 细胞和白血病干细胞上的 Tim-3 受体也与凋亡诱导有关，可破坏白血病干细胞的存活，减少疾病复发风险。
- 调节免疫反应：在特定条件下，Galectin-9 可通过调节免疫反应抑制肿瘤生长。它能促进巨噬细胞向 M1 样表型极化，增强其分泌 TNF-α 和 IL-12 等细胞因子的能力，刺激 T 细胞产生针对白血病细胞的细胞毒性反应。同时，Galectin-9 可增强树突状细胞的抗原呈递功能，激活效应 T 细胞，提高对 AML 细胞的免疫识别和清除能力。此外，在某些情况下，Tim-3/Galectin-9 轴可刺激促炎细胞因子产生，增强抗白血病免疫，还能招募和激活 NK 细胞，增强其对白血病细胞的杀伤作用。
- 调节造血作用：Galectin-9 可调节造血干细胞（HSCs）的分化，影响正常和恶性造血的平衡。在肿瘤抑制方面，Galectin-9 可抑制白血病干细胞的扩增，促进 HSCs 向成熟免疫细胞分化，减少未分化 AML 干细胞的数量。这一过程通过激活 p53 和 STAT 通路实现，促进细胞周期停滞和分化。此外，Galectin-9 还可促进骨髓微环境中分化诱导细胞因子的分泌，进一步推动造血分化，维持正常造血与恶性造血的平衡，抑制 AML 进展。
Galectin-9 作为治疗靶点
Galectin-9 在肿瘤发展中具有双重作用，其在肿瘤中的表达与多种过程相关，使其成为癌症治疗的潜在靶点。在 AML 治疗中，针对 Galectin-9 的研究旨在破坏白血病细胞的生存机制，逃避机体免疫检测。Galectin-9 与 T 细胞和 NK 细胞上的 Tim-3 受体相互作用，抑制免疫反应，促进 AML 进展。将 Galectin-9 抑制剂与现有治疗方案联合使用，有望改善患者预后，尤其是针对传统疗法耐药的患者。临床前研究表明，Galectin-9 抑制剂可通过调节自噬相关途径，对传统疗法耐药的 AML 细胞产生非凋亡性细胞毒性作用。目前，针对 Galectin-9 的小分子抑制剂或单克隆抗体研发正在进行中，临床试验将评估其安全性、疗效、最佳剂量和联合治疗策略。
未来方向
当前，多项研究致力于减轻 Galectin-9 对癌症免疫的负面影响，包括开发中和单克隆抗体、抑制分子、合成肽，以及应用基因编辑和嵌合抗原受体（CAR）T 细胞疗法等先进技术。在癌症治疗相关研究中，Galectin-9/Tim-3 自分泌环是重点研究对象，针对该环的研究有望推动 AML 治疗取得进展。例如，Sabatolimab?（MBG453）是一种靶向 Galectin-9 受体的人源化 IgG4 单克隆抗体，已用于 AML 患者的治疗。研究还发现 Galectin-9 可与 PD-1 结合，且 PD-1 与 Tim-3 竞争结合 Galectin-9，这为免疫治疗提供了新的靶点。此外，针对 Galectin-9 的单克隆抗体研发不断推进，同时探索其与化疗药物联合治疗的效果。从诊断角度，Galectin-12 与 Galectin-9 的比值可能是白血病检测的指标。创新治疗方法如糖基转移酶介导的立体取代（GPS）和 CAR T 细胞疗法也在探索中，但需关注其潜在副作用，同时深入研究 Galectin-9 在白血病细胞侵袭和耐药方面的作用。
结论
Galectin-9 在 AML 中具有多方面作用，既是重要的生物标志物，也是潜在的治疗靶点。它参与 AML 的多个病理过程，包括细胞增殖、凋亡和免疫调节等。Galectin-9 水平与不良临床结局相关，因此精准调控其相关通路对提高 AML 治疗效果至关重要。对 Galectin-9 与白血病细胞相互作用的研究加深了对 AML 的理解，强调了将分子研究成果转化为临床实践的重要性。未来，多学科合作的研究方法将有助于开发基于 Galectin-9 特性的靶向治疗策略，改善 AML 患者的预后，为血液肿瘤学的发展带来新希望。
