NPS-2143通过调控NF-κB通路抑制视网膜母细胞瘤恶性表型的机制研究

为解决视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma）治疗中靶点不足的问题，山东聊城市人民医院等机构的研究人员通过抑制钙敏感受体（CaSR）及其下游NF-κB信号通路，发现拮抗剂NPS-2143可显著抑制Y-79细胞增殖并诱导凋亡（IC50=16.5μM），同时下调p-P65 NF-κB和p-IκBα蛋白表达。该研究为开发新型抗肿瘤药物提供了潜在靶点，成果发表于《Scientific Reports》。

　　

视网膜母细胞瘤是儿童最常见的眼内恶性肿瘤，传统治疗如化疗和眼球摘除伴随严重副作用。近年来，靶向治疗成为研究热点，但针对钙敏感受体（Calcium-Sensing Receptor, CaSR）在其中的作用尚未明确。CaSR作为G蛋白偶联受体，在多种癌症中呈现促癌或抑癌的双重角色，其拮抗剂NPS-2143在乳腺癌等模型中已显示抗肿瘤潜力，但在视网膜母细胞瘤中的机制仍是空白。

为解决这一科学问题，山东聊城市人民医院、山东省千佛山医院等机构的研究团队系统探究了NPS-2143对Y-79视网膜母细胞瘤细胞的影响。研究发现，NPS-2143通过抑制CaSR/NF-κB通路显著抑制肿瘤恶性表型，相关成果发表在《Scientific Reports》。

研究采用CCK-8法检测细胞活力、流式细胞术分析凋亡、Western blot检测蛋白表达，并利用siRNA敲低和过表达技术验证CaSR功能。临床样本分析显示CaSR在Y-79细胞中高表达。

NPS-2143抑制Y-79细胞增殖并诱导凋亡
实验发现NPS-2143以剂量依赖性方式抑制Y-79细胞活力（IC₅₀=16.5μM），同时下调CaSR表达。凋亡检测显示，药物处理组凋亡率显著升高，伴随促凋亡蛋白BAX和cleaved Caspase-3上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2下调。

NF-κB通路的关键调控作用
Western blot证实NPS-2143可降低p-P65 NF-κB和p-IκBα磷酸化水平。通过抑制剂Bortezomib进一步验证NF-κB抑制能增强促凋亡效应，而CaSR过表达则逆转该作用。

CaSR基因沉默的协同效应
siRNA敲低CaSR后，细胞增殖受抑且凋亡增加，与NPS-2143联用呈现协同效应。机制上，CaSR缺失同样抑制NF-κB通路活性，提示CaSR-NF-κB轴是核心调控网络。

讨论与意义
该研究首次揭示CaSR-NF-κB通路在视网膜母细胞瘤中的调控作用，为靶向治疗提供新策略。NPS-2143通过双重机制（抑制增殖/促进凋亡）发挥抗肿瘤效果，其与现有疗法（如Bortezomib）的联用潜力值得探索。值得注意的是，CaSR在脑缺血等疾病中也有重要作用，提示需关注其组织特异性效应。未来需开展动物实验验证体内疗效，并探究CaSR与其他通路（如PI3K/Akt）的交互作用。

研究局限性在于仅使用Y-79细胞系，未涵盖肿瘤微环境的影响。但作为基础性突破，该成果为开发低毒性的视网膜母细胞瘤靶向药物奠定了理论基础。