海马体NLRP1炎症小体介导甲状腺功能减退小鼠焦虑样行为的作用机制研究

甲状腺功能减退（Hypothyroidism）常伴随焦虑和抑郁等神经精神症状，但其机制尚不明确。安徽医科大学第一附属医院老年内分泌科徐永霞团队通过建立丙硫氧嘧啶（PTU）诱导的小鼠甲状腺功能减退模型，结合行为学测试和分子生物学技术，首次揭示了海马体NLRP1炎症小体（NLRP1 inflammasome）通过激活IL-1β、IL-18等促炎细胞因子介导焦虑样行为的分子机制，并证实左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗可逆转这一过程。该研究为甲状腺功能减退相关精神共病的治疗提供了新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

甲状腺功能减退是一种以甲状腺激素分泌不足为特征的全身性代谢综合征，全球患病率高达4.6%-13.95%。除了典型的代谢异常症状外，约30%-50%的患者会出现焦虑、抑郁等精神障碍，但现有左旋甲状腺素替代治疗往往无法完全缓解这些症状。这种临床困境提示，甲状腺功能减退相关精神症状可能存在独立于激素代谢的神经生物学机制。近年来，神经炎症被证实是情绪障碍的重要病理基础，而海马体作为情绪调控的关键脑区，对甲状腺激素变化尤为敏感。然而，甲状腺功能减退如何通过海马体炎症通路诱发焦虑，仍是未解之谜。

安徽医科大学第一附属医院老年内分泌科徐永霞团队联合基础医学院生理学系，在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。该团队通过构建丙硫氧嘧啶诱导的甲状腺功能减退小鼠模型，结合行为学、分子生物学等多学科技术，首次阐明海马体NLRP1炎症小体激活是介导焦虑样行为的关键机制。研究发现甲状腺功能减退会特异性上调海马体中NLRP1、ASC和Caspase-1等炎症小体组分的表达，促进IL-1β、IL-18等促炎因子释放，进而引发焦虑样行为；而左旋甲状腺素治疗可显著逆转这一病理过程。这项研究不仅揭示了甲状腺功能减退与精神共病之间的分子桥梁，更为临床开发靶向炎症小体的干预策略提供了理论依据。

研究采用丙硫氧嘧啶饮水法建立甲状腺功能减退小鼠模型，通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清T3、T4和TSH水平验证模型有效性。行为学分析采用开放旷场实验（OFT）和高架十字迷宫（EPM）评估焦虑样行为，Western blot检测海马体NLRP1炎症小体组分及下游细胞因子表达。所有实验均遵循ARRIVE 2.0指南，经安徽医科大学动物伦理委员会批准（LLSC: 20220741）。

研究结果

甲状腺功能减退小鼠模型建立
通过6周丙硫氧嘧啶干预成功构建模型：与甲状腺功能正常（EU）组相比，模型组血清TSH显著升高（p<0.01），T3、T4水平显著降低（p<0.01）。左旋甲状腺素治疗4周后，激素水平基本恢复正常。

开放旷场实验显示焦虑样行为
甲状腺功能减退小鼠在中央区活动距离减少53%（p<0.01），停留时间缩短62%（p<0.01），进入次数降低45%（p<0.01），但总运动距离无差异，排除了运动功能障碍干扰。左旋甲状腺素治疗使这些指标显著改善。

高架十字迷宫验证焦虑表型
模型组开放臂停留时间减少58%（p<0.01），进入次数降低49%（p<0.01），而封闭臂停留时间增加35%（p<0.01）。左旋甲状腺素治疗使开放臂停留时间恢复至正常组83%（p<0.05）。

海马体NLRP1炎症小体激活
Western blot显示模型组海马体NLRP1蛋白表达增加2.1倍（p<0.01），ASC升高1.8倍（p<0.01），Caspase-1增加1.6倍（p<0.01）。下游促炎因子IL-1β、IL-18和IL-6分别升高2.3倍、1.9倍和1.5倍（p<0.05）。左旋甲状腺素治疗使NLRP1和Caspase-1完全恢复正常，但ASC和IL-18仅部分改善。

这项研究首次证实甲状腺功能减退通过激活海马体NLRP1炎症小体通路诱发焦虑样行为。分子机制上，甲状腺激素缺乏可能直接或间接激活NLRP1-ASC-Caspase-1复合体，促进IL-1β等细胞因子释放，这些促炎因子通过改变海马体神经元突触可塑性或影响神经发生，最终导致情绪调控异常。值得注意的是，左旋甲状腺素虽然能显著改善大部分炎症指标，但对ASC和IL-18的调节作用有限，这或许解释了为何部分患者治疗后仍残留精神症状。该发现不仅为理解甲状腺功能减退与精神共病的关系提供了新视角，更提示针对NLRP1炎症小体的靶向干预（如Caspase-1抑制剂）可能是未来辅助治疗的重要方向。研究局限性在于仅使用雄性小鼠，而临床甲状腺功能减退患者以女性为主，后续研究需扩大样本多样性并探索其他炎症通路的作用。