解析人 TWIK-2 钾离子通道结构及匹莫齐特（Pimozide）抑制机制：为炎症性疾病治疗提供新契机

TWIK-2 钾离子通道是 NLRP3 炎性小体激活的关键因素，也是潜在治疗靶点。研究人员开展人 TWIK-2 通道结构及匹莫齐特抑制作用的研究，确定其结构、匹莫齐特结合位点与抑制机制，为开发抗炎药奠定基础。

　　TWIK-2 钾离子通道（TWIK-2 potassium channel）是双孔结构域钾（K₂P）通道超家族的成员，在巨噬细胞中，它对 ATP 诱导的 NLRP3 炎性小体（NLRP3 inflammasome）激活至关重要，是减轻涉及 NLRP3 激活的严重炎症损伤的新兴治疗靶点。研究人员解析出了人 TWIK-2 通道 2.85 ? 分辨率的冷冻电镜（cryo-EM）结构。与其他 K₂P 通道相比，该结构显示出选择性过滤器中 Tyr111 不寻常的 “向上” 构象，以及在过滤器后方产生的 SF1-P1 口袋。在连接通道中央腔与脂质膜的跨膜区域的小孔中，存在酰基链密度。尽管 TWIK-2 作为药物靶点十分重要，但针对它的药理学工具却很有限。此前研究表明，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的小分子药物匹莫齐特（pimozide）可能抑制 TWIK-2。研究人员利用重构系统发现，匹莫齐特可直接抑制该通道，并确定了其与药物复合物的冷冻电镜结构。匹莫齐特会置换小孔内的酰基链，结合在选择性过滤器下方，从而阻碍离子渗透。该药物可能通过在膜内横向扩散到达结合位点，这表明其他疏水性小分子或许也能用于抑制 TWIK-2。这项研究明确了 TWIK-2 的结构，为开发更具特异性的抑制剂奠定了结构基础，这些抑制剂有望成为治疗炎症性疾病的抗炎药物。