MALT1抑制剂MI-2通过直接靶向GPX4诱导铁死亡(ferroptosis)的机制重构

研究人员针对MALT1-Roquin-1轴调控GPX4蛋白稳定性的争议性问题，通过基因敲除实验和新型抑制剂对比，揭示MI-2实为直接靶向谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的铁死亡诱导剂。该研究推翻既往认知，证明MI-2通过氯乙酰胺基团共价修饰GPX4活性位点硒代半胱氨酸U46，其作用完全独立于MALT1蛋白酶活性。这一发现对肿瘤治疗靶点选择具有重要警示意义。

　　

铁死亡(ferroptosis)这种由脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，通常通过抑制关键调控因子谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)来触发。有趣的是，MALT1抑制剂MI-2虽能诱导铁死亡，但其作用机制一直存在争议。

最新研究通过系统性实验揭开了谜底：在MALT1基因敲除(KO)的小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)和Roquin-1缺陷的肝癌细胞中，GPX4蛋白水平竟然纹丝不动。更令人惊讶的是，高效特异性MALT1抑制剂MLT-985(IC₅₀ 3.6 nM)完全无法诱发铁死亡，而"不专一"的MI-2(IC₅₀ 2.1 μM)却表现活跃。

化学结构分析发现关键线索——MI-2与经典GPX4抑制剂RSL3都含有氯乙酰胺(chloroacetamide)活性基团。实验证实，这两种化合物都能引起GPX4蛋白电泳迁移率变化，这是共价结合的典型特征。体外酶活实验更直接显示，MI-2和RSL3可显著抑制GPX4的抗氧化功能。

最有力的证据来自GPX4 U46C突变体实验：当GPX4活性中心的硒代半胱氨酸(U46)被半胱氨酸取代后，MI-2就失去了诱导铁死亡的能力。这是因为氯乙酰胺基团对硒原子的亲和力远高于硫原子。这些发现完美解释了MI-2绕过MALT1-Roquin-1通路，直接"绑架"GPX4的分子机制。

该研究不仅纠正了领域内长期存在的认知偏差，更对基于MI-2的临床前研究提出了重要警示。特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗中MALT1靶向药物的开发，可能需要重新评估现有实验数据。未来研究应当避免使用这种"暗藏玄机"的多靶点抑制剂，以免得出误导性结论。