PNAS：雌激素相关受体可能是治疗代谢和肌肉疾病的关键

索尔克研究所（Salk Institute）的研究人员证实并探究了雌激素相关受体在运动过程中调节肌肉细胞能量产生方面的作用。研究结果表明，研发一种能够增强雌激素相关受体活性的药物，可能是恢复患有代谢紊乱（如肌肉萎缩症）患者能量供应的有效方法。

　　

索尔克研究所的一项新研究表明，雌激素相关受体可能是修复能量代谢和缓解肌肉疲劳的关键。

在我们的身体中，一种被称为线粒体的微小豆状结构，会将我们摄入的食物转化为可用的能量。这种细胞层面的代谢过程在肌肉细胞中尤为重要，因为肌肉细胞需要大量的能量来支持我们的运动。然而，每 5000 人中就有 1 人天生线粒体功能存在缺陷，还有许多人在晚年，会因衰老，或患上癌症、多发性硬化症（MS）、心脏病、痴呆症等疾病，而出现代谢功能障碍。

线粒体功能障碍很难治疗，但索尔克研究所最近的研究发现，一类名为雌激素相关受体的蛋白质，可能是一个全新且有效的治疗靶点。科学家们发现，雌激素相关受体在肌肉细胞代谢中发挥着重要作用，尤其是在运动期间。当我们的肌肉需要更多能量时，雌激素相关受体能够增加肌肉细胞中线粒体的数量，并提高其能量输出。

这项研究结果于 2025 年 5 月 12 日发表在《美国国家科学院院刊》上，表明研发一种增强雌激素相关受体的药物，可能是恢复患有代谢紊乱（如肌肉萎缩症）患者能量供应的有力手段。

“雌激素相关受体与经典的雌激素受体非常相似，但人们对其功能的了解却少得多，” 资深作者罗纳德?埃文斯（Ronald Evans）说道。他是索尔克研究所分子与发育生物学教授，也是 “出生缺陷基金会”（March of Dimes）主席。“我们实验室在 1988 年发现了雌激素相关受体，并率先认识到它们在能量代谢中的作用。现在我们了解到，雌激素相关受体是我们肌肉中线粒体生长和活动的不可或缺的驱动力。这使得它们成为治疗许多涉及代谢功能障碍疾病中肌肉无力和疲劳的极具前景的靶点。”

20 世纪 80 年代，埃文斯领导了一项具有里程碑意义的研究，发现了一类他命名为 “核激素受体” 的蛋白质家族。这些由激素激活的受体能够附着在我们的 DNA 上，控制哪些基因被 “开启” 或 “关闭”。

雌激素相关受体是这个家族的一个分支。它们通常存在于身体中需要大量能量来维持功能的部位，如心脏和大脑。这启发了埃文斯的团队去探索它们在另一个高能量消耗器官 —— 骨骼肌中调节代谢的潜在作用。

肌肉需要大量能量，尤其是在我们运动的时候。事实上，运动是促使肌肉触发线粒体生物发生的主要信号之一，在这个过程中，细胞会增加线粒体的数量以产生更多能量。但对于患有肌肉和代谢疾病的人来说，运动十分困难，因此科学家们一直在寻找其他方法来刺激这一过程。

“线粒体是我们细胞的能量工厂，所以我们运动得越多，肌肉所需的线粒体就越多，” 第一作者范薇薇（音译，Weiwei Fan）说道，她是埃文斯实验室的一名科研人员。“这让我们想到 —— 如果我们能了解运动是如何诱导线粒体生物发生的，或许就能从药理学角度针对相同的机制，在那些因身体太虚弱而无法运动的人身上触发这一过程。”

为了确定雌激素相关受体是否在肌肉细胞代谢中发挥作用，范薇薇和她的同事们敲除了小鼠肌肉组织中三种不同形式的受体（α、β 和 γ），并观察由此产生的影响。

他们发现，虽然最丰富的受体类型是 α 受体，但仅敲除这一种受体对肌肉组织的影响较小。此外，研究人员还发现，尽管 γ 受体仅占雌激素相关受体总量的 4%，但在正常情况下，它能够补偿 α 受体缺失带来的影响。如果同时敲除 α 和 γ 两种受体，会导致肌肉线粒体的活性、形状和大小出现严重受损。

那么，为什么 α 型雌激素相关受体（ERRα）的数量如此之多呢？研究团队推测，这是为了帮助肌肉适应运动并促进其生长，于是让小鼠在机械转轮上运动。这种运动触发了线粒体生物发生，使研究人员能够评估 ERRα 是否参与了这一过程。实验结果显示，仅缺失 ERRα 就能够完全阻断运动诱导的线粒体生物发生。

先前的研究表明，运动诱导的线粒体生长是由另一种名为 PGC1α 的蛋白质驱动的，PGC1α 被称为全身线粒体的主要调节因子。问题在于，与 ERR 等核激素受体不同，PGC1α 不能直接与基因结合，因此它需要依赖伙伴蛋白来完成工作。这种间接作用使得 PGC1α 成为治疗药物开发中更难针对的靶点。

当埃文斯的实验室观察运动后的肌肉细胞时，他们发现 PGC1α 与 ERRα 合作，共同驱动线粒体生物发生。但与 PGC1α 不同的是，ERRα 可以直接与线粒体能量相关基因结合并将其 “开启”，这使其成为改善肌肉线粒体性能的有前景的靶点。

“我们的研究结果表明，激活雌激素相关受体不仅有助于为人们的肌肉提供能量，还可能对全身产生其他有益影响，” 范薇薇说。“改善线粒体功能和能量代谢有助于增强许多不同的器官系统，包括大脑和心脏。”

了解雌激素相关受体在肌肉细胞中的功能，为治疗受线粒体功能障碍影响的全身各个部位创造了新的机会。未来的研究将继续探索 α 型和 γ 型受体的功能和调节机制，这可能会带来其他潜在的治疗靶点。

Estrogen-related receptors regulate innate and adaptive muscle mitochondrial energetics through cooperative and distinct actions