CPT1A/HIF-1α正反馈环路通过脂肪酸氧化代谢途径驱动L-抗坏血酸促进乳腺癌血管生成

本研究针对富含脂肪组织的肿瘤中血管生成与代谢重塑机制不明的科学问题，由延边大学团队揭示了CPT1A/HIF-1α正反馈环路通过激活脂肪酸氧化(FAO)代谢途径，调控L-抗坏血酸(LAA)摄取和Nrf2/NQO1通路，特异性促进乳腺癌血管生成的新机制。该研究不仅阐明了CPT1A/VEGF轴作为预后标志物的临床价值，更为抗血管生成治疗提供了新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其转移过程高度依赖血管生成以满足能量需求。尽管抗血管生成药物广泛应用于临床，但脂肪组织富集型肿瘤（如乳腺癌）常表现出治疗抵抗性，这背后机制尚未阐明。与此同时，肿瘤细胞通过代谢重编程获取生存优势的现象日益受到关注，其中脂肪酸氧化(FAO)作为关键能量供应途径，其限速酶CPT1A在多种癌症中异常高表达，但CPT1A如何调控乳腺癌血管生成仍存在认知空白。

延边大学的研究团队在《Breast Cancer Research》发表的研究中，通过整合临床样本分析、细胞功能实验、动物模型和代谢组学技术，首次揭示了CPT1A与缺氧诱导因子HIF-1α形成的正反馈环路通过重塑FAO代谢途径，改变L-抗坏血酸(LAA)的细胞外摄取，进而激活Nrf2/NQO1通路特异性促进血管生成的分子机制。研究还证实CPT1A/VEGF表达水平与乳腺癌患者不良预后显著相关。

关键技术方法包括：1）采用93例乳腺癌组织微阵列分析CPT1A临床相关性；2）通过慢病毒构建CPT1A敲低和过表达稳转细胞系；3）运用Matrigel成管实验、绒毛尿囊膜(CAM)实验评估血管生成能力；4）采用非靶向代谢组学鉴定LAA等差异代谢物；5）通过免疫共沉淀和双荧光素酶报告基因实验验证CPT1A/HIF-1α相互作用。

研究结果：

1. CPT1A上调与乳腺癌恶性进展相关：临床样本显示80.6%乳腺癌组织高表达CPT1A，且与淋巴结转移(P<0.005)和不良预后显著相关（P=0.001）。

2. CPT1A促进肿瘤增殖和转移：过表达CPT1A使乳腺癌细胞增殖率提高1.8倍（EdU实验），动物实验中肿瘤体积增加2.3倍，并诱导上皮间质转化(EMT)标志物（如Vimentin上调、E-cadherin下调）。

3. CPT1A驱动FAO代谢通路：CPT1A过表达使ATP和NADPH水平分别升高3.1倍和2.4倍，而FAO抑制剂ETX可逆转其促血管生成作用。

4. CPT1A/HIF-1α形成正反馈环路：CPT1A通过抑制HIF-1α泛素化（降低63%）维持其稳定性，而HIF-1α结合CPT1A启动子（434-445区域突变使活性降低75%）增强其转录。

5. LAA特异性调控血管生成：代谢组学发现shCPT1A细胞LAA水平下降82%，补充LAA（5μM）通过Nrf2/NQO1通路恢复血管生成能力，但不影响EMT过程。

6. CPT1A/VEGF轴的临床意义：54.8%高表达CPT1A的乳腺癌组织同时强阳性表达VEGF，且双阳性患者5年生存率降低40%。

该研究创新性地揭示了代谢酶CPT1A通过表观遗传调控和代谢重塑双重机制促进肿瘤血管生成的生物学过程，突破了传统抗血管治疗仅靶向VEGF信号的局限。发现的CPT1A/HIF-1α/LAA轴不仅为理解肿瘤微环境中代谢-表观遗传交叉调控提供了新范式，更提示联合靶向FAO代谢和抗氧化途径可能是克服乳腺癌抗血管治疗耐药的新策略。临床转化方面，CPT1A/VEGF作为预后标志物的验证，为乳腺癌精准分层治疗提供了重要依据。