柑橘类黄酮Hesperidin通过调控NF-κB/TNF-α/IL-1β炎症通路及内质网应激途径减轻Ifosfamide诱导的急性肾毒性

本研究针对抗癌药Ifosfamide(IFA)引发的严重肾毒性问题，首次揭示柑橘生物类黄酮Hesperidin(HES)通过抑制NF-κB/TNF-α/IL-1β炎症通路、调节Bax/Bcl-2凋亡平衡及ATF6/IRE1α/PERK/GRP78内质网应激通路，显著降低血清尿素/肌酐水平，提升CAT/SOD/GPx抗氧化酶活性，为化疗肾损伤防护提供新策略。

　　

抗癌药物Ifosfamide(IFA)作为烷化剂类化疗药，在治疗睾丸癌、肉瘤等实体瘤时面临严峻的肾毒性挑战。其代谢产物氯乙醛通过耗竭肾脏谷胱甘肽(GSH)、破坏线粒体功能引发氧化应激，导致近端肾小管损伤甚至范可尼综合征。尽管IFA与环磷酰胺同属氮芥类衍生物，但其肾毒性机制涉及更复杂的炎症、凋亡及内质网应激(ERS)通路激活。针对这一临床难题，来自KONüDAM实验医学中心的研究团队创新性地探索柑橘活性成分Hesperidin(HES)的肾保护作用，相关成果发表于《Archives of Biochemistry and Biophysics》。

研究采用生化检测、组织病理学和免疫组化技术体系。35只雄性SD大鼠被分为对照组、IFA模型组(500 mg/kg)及HES干预组(200/300 mg/kg)，通过血清尿素/肌酐评估肾功能，检测肾组织丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD₂)、过氧化氢酶(CAT)等氧化应激指标，并运用免疫组化分析NF-κB、caspase-3等关键蛋白表达。

分析肾脏功能参数
IFA组血清尿素和肌酐显著升高(p < 0.05)，而HES以剂量依赖方式逆转这种变化，且单独使用不影响肾功能，证实HES特异性缓解IFA导致的肾小球滤过功能损伤。

分析肾组织脂质过氧化和抗氧化标志物
IFA引发显著脂质过氧化反应，MDA水平升高伴随CAT、SOD和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性下降。HES治疗组不仅降低MDA，更显著恢复抗氧化酶活性及GSH含量，凸显其自由基清除能力。

分子机制解析
免疫组化显示HES通过多靶点发挥作用：(1)抗炎方面，抑制核因子κB(NF-κB)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-1β(IL-1β)表达；(2)抗凋亡方面，下调促凋亡蛋白Bax、p53和caspase-3/6/9，提升抗凋亡蛋白Bcl-2水平；(3)ERS调控方面，显著降低IRE1α(肌醇需求酶1α)、GRP78(葡萄糖调节蛋白78)、ATF-6(激活转录因子6)和PERK(蛋白激酶R样内质网激酶)表达，缓解未折叠蛋白反应(UPR)。

讨论与结论
该研究首次阐明HES通过"抗氧化-抗炎-抗ERS"三位一体机制对抗IFA肾毒性。特别值得注意的是，HES对TIM-1(肾损伤分子1)表达的抑制作用提示其可能阻断肾小管上皮细胞转分化过程。这些发现为开发基于天然产物的化疗辅助防护剂提供了理论依据，尤其对需要长期使用烷化剂治疗的肉瘤患者具有重要临床意义。研究同时揭示氯乙醛毒性可能与ERS通路过度激活相关，为后续药物靶点筛选开辟了新方向。