喹诺酮季铵盐抗菌剂的理性设计及对生物膜杀菌能力的突破性研究

针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其生物膜导致的临床治疗难题，研究者设计合成了一系列喹诺酮季铵盐抗菌剂。最优化合物3e对S. aureus(金黄色葡萄球菌)展现2?μg/mL的MIC(最低抑菌浓度)，兼具低溶血毒性(HC50>500?μg/mL)和抗生物膜特性，其通过作用于膜组分PG(磷脂酰甘油)/CL(心磷脂)及结合DNA发挥杀菌作用，为耐药菌感染提供新解决方案。

　　

论文解读

金黄色葡萄球菌(S. aureus)作为全球致死率最高的病原菌之一，每年导致超百万人死亡，其耐药株MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)和生物膜形成能力使得临床治疗陷入困境。生物膜作为细菌的"防护盾"，通过EPS(胞外聚合物)屏障和低代谢状态使抗生素失效，而休眠态的持久菌(persister cells)更会导致感染复发。现有抗菌肽(AMPs)虽具膜活性，但高毒性和易降解性限制其应用。

为解决这一难题，郑州大学研究团队在《Bioorganic Chemistry》发表研究，通过将氟喹诺酮骨架与季铵盐基团结合，设计合成18个新型化合物(3a~3m, 6a~6e)。采用核磁共振(400?MHz ¹H)、高分辨质谱(ESI-TOF)等技术表征结构，通过微量稀释法测定MIC，并评估溶血活性(HC₅₀)及对生物膜/持久菌的杀灭效果。

合成与表征
在C-7位或哌嗪N原子引入二甲基季铵盐结构，其中3e(哌嗪修饰系列)合成收率达82%。分析显示3e纯度≥95%，其季铵盐模块显著增强膜结合能力。

抗菌性能
3e对S. aureus的MIC低至2?μg/mL，在血液成分中保持稳定活性。连续亚致死浓度传代培养未诱发耐药性，且停药后仍具持续抑菌效应。

作用机制
3e通过静电作用破坏膜完整性，与PG(磷脂酰甘油)/CL(心磷脂)特异性结合，并嵌入细菌DNA。这种多靶点机制使其对生物膜内细菌的杀灭效率达99.2%。

安全性
3e的HC₅₀>500?μg/mL，远低于临床阈值，且对哺乳动物细胞毒性可控。

结论与意义
该研究首次实现喹诺酮与季铵盐的协同抗菌设计，3e的多重作用机制突破生物膜防护，为MRSA感染提供兼具高效性与安全性的候选药物。其不易诱发耐药的特点，尤其对解决慢性生物膜相关感染具有重要临床价值。研究获河南省科学技术厅(252102311218)等项目支持，Chen Gao等作者声明无利益冲突。