BRCA1/2在DNA损伤与复制应激应答中的分子机制及肿瘤治疗新策略

本文系统综述了BRCA1/BRCA2在DNA损伤应答(DDR)和复制应激调控中的核心作用，揭示其通过同源重组修复(HR)、细胞周期检查点调控及停滞复制叉保护维持基因组稳定性。研究阐明了PARP抑制剂(PARPi)在BRCA突变肿瘤中的合成致死效应，为乳腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的精准治疗提供理论依据。

　　

基因组稳定性是细胞生存的核心保障，而DNA双链断裂(DSBs)和复制叉停滞是威胁基因组完整性的两大主要因素。在乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤中，BRCA1/BRCA2基因突变导致DNA损伤修复缺陷，已成为肿瘤治疗的重要靶点。尽管PARP抑制剂(PARPi)通过合成致死效应显著改善了BRCA突变患者的预后，但耐药机制和分子调控网络仍待深入解析。

由国家自然科学基金等项目资助的研究团队在《DNA Repair》发表综述，系统阐述了BRCA1/BRCA2在DNA损伤修复和复制应激响应中的分子机制。研究采用文献计量学分析和分子通路整合方法，结合临床样本数据，揭示了BRCA蛋白的多层次调控网络。

功能结构域解析
BRCA1通过N端RING结构域与BARD1形成异源二聚体，发挥E3泛素连接酶活性；其C端BRCT结构域可识别磷酸化蛋白。BRCA2则通过BRC重复序列招募RAD51至DNA损伤位点，二者协同调控HR修复。

DSB修复机制
在DSB修复中，BRCA1-MRN-CtIP复合体启动DNA末端切除，产生3'单链DNA(ssDNA)；BRCA2则介导RAD51核蛋白丝形成，促进链侵入和模板指导的精确修复。实验表明，BRCA缺陷会导致错误修复率增加100倍。

细胞周期检查点调控
BRCA1通过激活CHK1/CHK2激酶调控G₁/S、S期和G₂/M检查点。在BRCA1缺失细胞中，辐射诱导的G₂/M阻滞消失率高达70%，导致基因组不稳定性显著升高。

复制叉保护新机制
研究发现BRCA1/2可通过抑制MRE11核酸酶活性保护停滞复制叉，避免异常降解。在复制应激条件下，BRCA2缺陷细胞的复制叉降解速度较野生型快3倍，这解释了BRCA突变肿瘤对复制干扰剂的敏感性。

临床转化价值
基于合成致死原理，PARPi通过捕获PARP1于SSB位点，在BRCA缺陷肿瘤中诱导致死性DSB积累。临床数据显示，奥拉帕尼使BRCA突变卵巢癌患者无进展生存期延长至19.1个月。但研究也发现，通过HR功能恢复或复制叉保护增强导致的耐药机制亟待突破。

该研究不仅阐明了BRCA1/2在基因组维护中的多维作用，更建立了从分子机制到临床治疗的转化范式。特别是揭示的复制叉动态调控机制，为开发新型抗癌药物提供了理论支撑。未来针对PARPi耐药通路的干预策略，或将改写BRCA相关恶性肿瘤的治疗格局。