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这篇综述聚焦结节性硬化症（TSC）相关发育性癫痫性脑病（DEE）。总结了预测生物标志物，如TSC2致病变体等；阐述了多种预防策略，像使用 vigabatrin、mTOR 抑制剂等。为 TSC - DEE 的早期干预和精准预防提供了重要参考。
引言
遗传发育性癫痫性脑病（DEEs）是一类神经发育障碍疾病，发病早、癫痫严重且有发育性脑病表现。结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性遗传的多系统疾病，由TSC1或TSC2基因致病性变异引起，会导致 mTOR 通路失调。TSC 常伴有早发性、耐药性癫痫，还可能出现智力障碍、自闭症谱系障碍等，这些共同构成了 TSC 相关的发育性癫痫性脑病（DEE）。目前针对 DEEs 的治疗药物有限，许多患儿对药物治疗不敏感，且尚无治愈方法。本文旨在综合当前关于 TSC 中 DEE 二级预防的生物标志物及基于机制的策略，为个性化早期干预提供框架。
胎儿 mTOR 通路的激活
mTOR 失调在包括 TSC 在内的多种癫痫性发育障碍（mTORopathies）中起关键作用。mTOR 是一种丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，在中枢神经系统（CNS）发育中至关重要，影响轴突导向、树突发育等过程。在 TSC 中，mTOR 过度激活会导致细胞分化、增殖和生长异常，影响神经元和神经胶质细胞功能。
皮质结节是癫痫发生的神经病理基础，其形成过程复杂且漫长。mTOR 信号通路在神经元发育和可塑性中起作用，可能导致癫痫发生和发育性脑病相关的轴突异常生长和神经发生。此外，mTOR 失调还会影响 GABA 能系统成熟，改变神经元网络的兴奋 - 抑制平衡，从而引发癫痫。在小鼠模型中，mTOR 过度激活的时间和水平会影响神经病理和癫痫严重程度，提示在脑损伤形成的关键时期之前或期间可能存在产前干预的治疗窗口。
症状前诊断及其在癫痫发生潜伏期的价值
TSC 常伴有心脏横纹肌瘤，可通过胎儿超声在妊娠 20 周时诊断。目前，通过无创产前检测游离 DNA 也可对 TSC 进行早期诊断，胎儿成像技术的进步使更多 TSC 病例能在产前确诊。在瑞典，多数患有心脏横纹肌瘤的新生儿能在出生后一个月内确诊 TSC，并进行预防性脑电图（EEG）检查。
在癫痫发作前诊断 TSC，有助于在婴儿出生后的前几个月进行密切的 EEG 监测，以便早期发现和治疗癫痫。EEG 监测可以预测哪些婴儿患癫痫的风险较高，通常在临床症状出现前几个月就能检测到早期癫痫样活动。此外，虽然早期识别患有严重智力障碍和行为困难的儿童是否患有自闭症谱系障碍（ASD）具有挑战性，但目前对 TSC 患儿中 ASD 的早期发育偏差有了更深入的了解。
疾病严重程度和进展的早期预测生物标志物的识别
结合不同的遗传、EEG 和 MRI 特征可以预测癫痫风险。TSC2致病变体通常与更严重的神经表型相关，但由于存在轻度病例，个体预测仍具有挑战性。关键区域的致病变体，特别是TSC2催化亚基中的变体，与疾病严重程度增加有关。
发作间期癫痫样放电对 24 个月前发生癫痫具有 77% 的阳性预测价值，是预测早期癫痫发作和发育迟缓的指标，尤其是携带TSC2致病变体的患者。TSC1致病变体与较晚的癫痫发作有关，而TSC2的某些变体则与耐药性癫痫的高风险相关。异常的 EEG 连通性在婴儿痉挛发作前出现，神经影像学研究发现，皮质结节的高后优势、亚 ependymal 结节的分数各向异性降低等与癫痫发生风险增加有关。
智力障碍与婴儿痉挛病史、皮质结节负担以及特定脑区的皮质结节存在有关。EEG 上较慢的后优势节律与较低的认知和运动发育商相关，而无癫痫样放电的 EEG 比例较高则与较高的认知、语言和运动发育商相关。睡眠中断可能影响突触发生，进而影响发育性脑病的易感性。TSC2的致病性错义和平移插入缺失变体与智力障碍的发生更频繁相关，携带TSC2遗传变体的患者患 ASD 的风险更高。胎儿 MRI 检测到的脑损伤与异常神经发育和 2 岁时 ASD 的存在相关。
TSC 相关 DEE 的二级预防机制策略
用 vigabatrin 靶向 GABAA受体下调
vigabatrin 用于治疗婴儿和幼儿的局灶性癫痫和婴儿痉挛。它通过抑制 GABA 转氨酶，增加大脑中 GABA 的浓度，有效降低 TSC 患儿的癫痫发作频率。此外，vigabatrin 还能抑制神经胶质细胞增殖，减少星形胶质细胞数量，并轻度抑制 mTOR 通路。EPISTOP 和 PREVENT 研究表明，症状前使用 vigabatrin 可降低婴儿痉挛的风险，但两项试验在神经发育结局方面未显示出明显益处，不过 24 个月时的总体结局比以往报道的队列更好，可能需要更大规模的研究来进一步证实其对神经发育的影响。
用 mTOR 抑制剂靶向 mTOR 过度激活
Everolimus 作为辅助治疗药物，在 TSC 和耐药性癫痫患儿中显示出持续的疗效和可耐受的安全性。但在一些试验中，Everolimus 对认知功能的改善效果并不明显。在不同年龄段的 TSC 患儿试验中，Everolimus 能显著减少癫痫发作，尤其是 6 岁以下的儿童。早期使用 Sirolimus 或 vigabatrin 干预，可降低产前诊断为 TSC 的个体的癫痫发生率和耐药性癫痫比例，并改善发育结局。
mTORC1 抑制剂（如 Rapamycin）在 TSC 小鼠模型中对认知障碍、突触可塑性、星形胶质细胞增生和髓鞘形成缺陷有治疗作用，早期使用可能改善白质异常。不过，mTOR 抑制剂在 2 岁以下儿童中的最佳使用时机仍不清楚，其长期潜在毒性也有待进一步研究。目前有两项临床试验正在评估 vigabatrin 与 Rapamycin 作为预防性治疗的疗效和安全性，以及早期 Sirolimus 治疗预防或延迟 TSC 婴儿癫痫发作的效果，预计 2026 年底得出结果。
早期手术靶向致痫结节
对于 TSC 患儿，早期确定多个发育异常病变中的致痫区具有挑战性。3 岁以下患儿进行手术干预，对严重耐药性癫痫和多灶性 EEG 癫痫样异常的患者的发育轨迹有积极影响。如果致痫区局限于一两个病变，可考虑进行切除手术，约 60% 的患者术后可实现无癫痫发作。但皮质结节数量多、12 个月前发作和多灶性 EEG 放电等因素可能预测术后癫痫复发，致痫区的范围也是影响术后癫痫缓解的重要因素。确定致痫区需要综合的术前评估，通常在两种抗癫痫药物治疗失败后进行，多模态功能和结构成像有助于评估。未来，开放手术与微创手术相结合的方法可能更有效和安全，手术时机对预防婴儿痉挛综合征（IESS）至关重要，癫痫持续时间短和早期手术与术后语言发育改善相关。
环境富集靶向白质异常
环境富集（EE）在产后早期大脑仍具有网络重组能力时，作为预防神经精神疾病的策略具有很大潜力。EE 通过提供丰富的感觉、社会和认知刺激，影响大脑结构和功能。研究表明，EE 能促进啮齿动物的积极行为和神经解剖学变化，如增强突触可塑性、改善运动协调和认知能力。在一项针对 5 名 1 - 3 岁 TSC 患儿的试点研究中，早期基于游戏和家长介导的行为干预可改善患儿的沟通技能。
基因治疗
基因治疗是治疗罕见遗传疾病的有前景的途径，对于 TSC 也具有潜在的治疗价值。目前有多种基因治疗方法处于临床前研究阶段，例如在TSC1变异的小鼠模型中，通过 AAV9 载体递送人类TSC1基因，可改善脑病理生物标志物、提高旋转棒性能并延长寿命。在另一项针对TSC2模型的研究中，全身注射编码浓缩形式的 tuberin 的 AAV9 可延长生存期。此外，利用 CRISPR - Cas9 技术在患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）中纠正TSC2致病变体的研究也取得了进展。
对临床实践的意义
应尽早对 TSC 进行正确诊断。孕期发现心脏横纹肌瘤后，胎儿脑 MRI 可确诊。临床诊断后应尽快进行基因变异检测，因为分子诊断对临床管理和预后有重要影响。新生儿 EEG 监测可发现大的发育异常病变患者的亚临床癫痫发作，对 TSC 婴儿进行密切的 EEG 监测和发育随访有助于改善神经学结局。
在检测到发作间期 EEG 癫痫样放电后，可考虑在癫痫发生潜伏期使用 vigabatrin 进行症状前治疗。监测发育情况并发现发育轨迹的偏差时，应及时进行环境富集等早期干预，刺激社交脑回路的可塑性，重塑大脑功能连接。非药物治疗应纳入多学科护理中。
当前挑战和未来方向
TSC 在癫痫发生的二级预防以及靶向和疾病修饰治疗方面面临诸多挑战。由于 TSC 表型多样，早期诊断至关重要，但目前在非癫痫症状的早期治疗方面仍存在不足。大规模国际数据库的建立有助于了解 TSC 的自然病史和制定创新的临床监测策略。
癫痫治疗正从对症治疗向二级预防转变，针对 mTOR 过度激活的药物干预是重要的预防手段。症状前治疗对癫痫发作前诊断为 TSC 的儿童可能有良好效果，EEG 可作为预测临床癫痫发作的生物标志物，预防干预的时机对新生儿癫痫发生的控制至关重要。
不断完善 TSC 疾病发作时的预测模型，有助于提高临床决策和患者预后预测的准确性。虽然表观遗传因素会影响疾病进程，但预防医学的进展表明，减轻与严重认知障碍相关的癫痫负担是可能的。了解个体表观遗传特征有助于制定个性化治疗策略。
深入理解 DEE 的分子基础和致病机制，有助于寻找联合治疗策略，针对癫痫发生网络中的不同靶点进行干预。未来，针对 TSC 特定机制的个性化治疗策略有望实现，mTOR 抑制在临床实践中的应用可能会更广泛，但确定最佳治疗时机仍需进一步研究。需要开展国际前瞻性长期试验，综合考虑癫痫、认知和行为症状，以明确基于机制的预防策略是否能改善 TSC 患儿的长期疾病轨迹。
未解决的问题
- 对于 TSC 婴儿，预防治疗（如 vigabatrin、mTOR 抑制剂）的最佳时机和持续时间是多久，才能有效改变长期神经发育结局？
- 整合遗传、EEG、成像和分子生物标志物的个体化风险分层模型，能否可靠地预测 TSC 婴儿是否会发展为耐药性癫痫、ASD 或智力障碍？
- 除了 EEG 和基因型，是否存在早期生物标志物可指导针对 ASD 和认知障碍等非癫痫合并症的靶向干预？
- 早期 mTOR 抑制，尤其是在产前或新生儿期开始时，其长期安全性和有效性如何？
- 基因治疗和基因编辑技术如何从临床前模型转化为对 TSC 婴儿和儿童安全有效的治疗方法？
- 非药物干预（如环境富集、家长介导的治疗）能否标准化并尽早整合，以显著影响认知和社会结局？
- 表观遗传因素和修饰基因在 TSC 表型变异中起什么作用，能否利用它们实现个性化治疗？
- 大规模纵向试验能否证明生物标志物指导的、基于机制的干预真正改变 TSC 儿童的发育轨迹？
