铁死亡调控新机制：SDDV通过转铁蛋白受体1（Tfr1）诱导铁依赖性细胞死亡促进病毒感染

本研究针对水生病毒SDDV（Scale drop disease virus）如何通过铁死亡（ferroptosis）途径增强感染的机制展开探索。研究人员发现SDDV感染通过上调转铁蛋白受体1（Tfr1）表达，引发铁超载、脂质过氧化（LPO）及谷胱甘肽（GSH）耗竭等典型铁死亡特征，从而促进病毒复制。通过铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）和铁螯合剂处理，显著降低病毒载量并提高宿主存活率。该研究为水产养殖中抗SDDV策略提供了新靶点，揭示了铁死亡在病毒致病中的关键作用。

　　

论文解读

研究背景与意义
水生病毒SDDV（Scale drop disease virus）是虹彩病毒科（Iridoviridae）巨细胞病毒属（Megalocytivirus）的新兴病原体，近年来对亚洲鲈鱼（Lates calcarifer）等经济鱼类造成严重威胁，死亡率高达40%-50%。更令人担忧的是，SDDV的宿主范围正在扩大，中国团队2020年首次在黄鳍鲷（Acanthopagrus latus）中分离到该病毒，而低剂量感染即可导致易感宿主鳜鱼（Siniperca chuatsi）100%死亡。然而，与传统研究较多的同属病毒ISKNV（传染性脾肾坏死病毒）相比，SDDV的致病机制尚不明确。

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化（LPO）驱动的程序性细胞死亡形式，与多种病毒感染密切相关。例如，SARS-CoV-2通过铁死亡导致多器官损伤，而猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）则利用铁死亡促进自身复制。然而，水生病毒是否通过类似机制致病仍是未知领域。此外，转铁蛋白受体1（Tfr1）作为铁代谢的核心调控蛋白，在铁死亡中扮演关键角色，但其在SDDV感染中的作用从未被探索。

研究方法与技术
研究团队以鳜鱼和其衍生细胞系MFF-1为模型，通过组织病理学（普鲁士蓝染色检测铁沉积）、分子生物学（qPCR和Western blot分析基因表达）、生化检测（GSH/GSSG比值、ROS水平测定）及药理学干预（Fer-1和铁螯合剂DFO处理），系统评估了SDDV感染与铁死亡的关联。实验同时设置ISKNV和蛙病毒（MRV）作为对照，以明确SDDV的特异性致病机制。

研究结果

1. SDDV感染导致鳜鱼脾脏铁沉积
   通过普鲁士蓝染色发现，SDDV感染组脾脏出现显著铁沉积，而ISKNV和MRV感染组未见类似现象，提示SDDV特异性诱导铁超载。

2. 铁死亡标志物在MFF-1细胞中的变化
   SDDV感染后，细胞内活性氧（ROS）水平升高4.2倍，线粒体呈现特征性皱缩；同时谷胱甘肽（GSH）含量下降68%，脂质过氧化产物MDA增加3.5倍，关键抗氧化酶GPX4表达下调，符合铁死亡的分子特征。

3. 铁死亡抑制剂抑制病毒复制
   Fer-1处理使SDDV滴度降低90%，并将感染鳜鱼的存活率从0%提升至60%；铁螯合剂DFO同样显著缓解病症，证实SDDV依赖铁死亡促进感染。

4. Tfr1调控铁死亡的核心机制
   SDDV感染上调Tfr1表达2.8倍，导致细胞内游离铁增加，触发Fenton反应并加速LPO。沉默Tfr1基因可逆转上述表型，明确其在SDDV致病中的枢纽地位。

结论与展望
该研究首次阐明SDDV通过Tfr1-铁死亡轴促进病毒感染的分子机制，为水产抗病毒药物开发提供了新思路——靶向铁死亡关键节点（如Tfr1或GPX4）可能成为控制SDDV暴发的有效策略。值得注意的是，铁死亡抑制剂Fer-1在实验中展现出显著保护效果，提示其或可转化为水产养殖中的紧急治疗手段。未来研究需进一步解析SDDV调控Tfr1的上游信号通路，并评估铁死亡干预措施在大规模养殖中的可行性。

这项由中国团队完成的研究发表于《Fish》，不仅填补了水生病毒与铁死亡交叉领域的知识空白，也为全球水产病害防控提供了理论依据。随着SDDV宿主范围的持续扩大，此类基础研究的重要性将日益凸显。