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机械力诱导的激酶 ERK 激活对上皮稳态和形态发生至关重要。Houtekamer 等人研究拉伸培养的上皮单层时 ERK 激活机制，发现其由 EGFR 配体介导，依赖 E-cadherin 和 ADAM 蛋白酶激活，揭示力通过促进配体脱落引发 ERK 激活。
在生命的微观世界里，细胞如同精密的机械师，时刻感知并响应着周围环境的变化。对于上皮组织而言，细胞间的机械力传递与生化信号调控如何协同作用，始终是生命科学领域的未解之谜。上皮细胞作为覆盖身体表面和内部器官的重要组织，其稳态维持和形态发生过程中，机械力诱导的细胞外信号调节激酶（extracellular signal–regulated kinase, ERK）激活现象虽已被观察到，但机械信号与生化信号如何交叉对话、共同调控细胞内信号网络的具体机制却模糊不清。解开这一谜团，不仅能揭示细胞感知世界的 “力学密码”，更有望为上皮相关疾病的治疗开辟新路径。
为了破译机械信号与生化信号在 epithelial monolayers 中的互作机制，研究人员开展了深入研究。通过一系列实验，他们揭示了机械应变通过 E - 钙粘蛋白（E-cadherin）介导的力学转导激活 EGFR-ERK 信号通路的关键机制，相关成果发表在《Science Signaling》。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：利用 phosphoproteomics 和 RNA 测序（RNA sequencing）分析机械应变下上皮细胞的磷酸化蛋白质组和转录组变化；通过 Western blot 验证 ERK、EGFR 等蛋白的磷酸化水平；运用 proximity labeling 技术鉴定与 E-cadherin 邻近的蛋白；开发 ADAM 活性探针（mScarlet-EREG-mNeon）实时监测 ADAM 介导的配体脱落；构建 E-cadherin 和 α-catenin 突变细胞系（如 MDCK-T151–E-cadherin、MDCK-ΔVBS–α-catenin）探究 AJ 力学转导功能。
ERK 信号主导机械应变诱导的磷酸化景观
研究人员对上皮细胞单层施加 18% 静态基底拉伸 30 分钟，通过 SILAC 标记结合 LC-MS/MS 分析，鉴定出 7795 个独特磷酸肽，其中 559 个差异表达。通路分析显示 MAPK 信号通路显著激活，ERK1/2 的酪氨酸磷酸化水平显著升高，且富集的磷酸化基序多为 ERK 底物模体（S/T-P），表明 ERK 信号是机械应变诱导的主要通路。
机械应变诱导 ERK 转录反应
对拉伸 2 小时的细胞进行 RNA 测序，发现 267 个差异表达基因。上游调控分析显示 EGF 诱导信号显著富集，且 ERK 下游靶基因（如 CREB1、MYC）在上调转录本中显著富集，证实机械应变可诱导 ERK 靶基因转录，与磷酸蛋白质组学结果一致。
E - 钙粘蛋白力学转导在受体水平激活 EGFR-ERK 信号
Western blot 显示拉伸诱导 EGFR（Tyr1068）、MEK1/2（Ser217/Ser221）和 ERK1/2（Thr202/Tyr204）磷酸化，而 EGFR 抑制剂（afatinib、cetuximab）可阻断应变诱导的 ERK 激活，表明 EGFR 依赖。利用 E-cadherin 截短突变体（T151–E-cadherin）和 α-catenin 突变体（ΔVBS–α-catenin）细胞系证实，AJ 力学转导是应变诱导 ERK 激活的关键，但存在非 E-cadherin 依赖的 ERK 激活途径。
机械应变通过诱导 ADAM 介导的配体脱落激活 EGFR-ERK
Proximity labeling 发现 ADAM17 与 E-cadherin 邻近，ADAM 抑制剂（TAPI-2、marimastat）可阻断应变诱导的 ERK 激活和 EGFR 磷酸化。开发的 ADAM 活性探针显示，机械应变降低细胞膜 mScarlet/mNeon 比率，表明 ADAM 活性增强，且该效应依赖 E-cadherin。突变体实验证实 E-cadherin 介导的力学转导通过激活 ADAM 促进 EGFR 配体脱落，进而激活 EGFR-ERK 信号。
研究结论与意义
本研究揭示了机械应变通过 E-cadherin 介导的力学转导激活 ADAM 蛋白酶，诱导 EGFR 配体脱落，从而激活 EGFR-ERK 信号通路的线性级联机制。这一发现打破了传统认为机械信号与生化信号独立作用的观点，首次证明两者可在同一信号级联中协同作用。研究不仅为上皮稳态维持和形态发生中机械 - 生化信号互作提供了新模型，也为理解肿瘤细胞迁移、组织修复等过程中 ERK 信号的力学调控提供了关键线索，有望为开发靶向机械转导通路的疾病治疗策略奠定基础。
