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【编辑推荐】为探究 Cockayne 综合征（CS）患者肾脏异常的分子机制，研究人员以 CS 小鼠模型及人肾小管上皮细胞为对象，发现 CS 中 NAD?生物合成通路受损，ATF3 抑制 QPRT 转录致 NAD 稳态失衡。该研究为 CS 肾病机制及干预提供新方向。
衰老一直是生命科学领域的核心谜题，而罕见病往往成为解锁复杂疾病机制的关键钥匙。Cockayne 综合征（Cockayne Syndrome, CS）作为一种罕见的早老性疾病，患者因 DNA 代谢相关基因 CSA 或 CSB 突变，表现出包括肾脏异常在内的多系统退行性病变。尽管临床观察显示约 70% 的 CS 患者存在肾脏并发症，如肾小球硬化、肾小管萎缩等，但长期以来其肾脏损伤的分子机制始终未被阐明。尤其值得关注的是，既往研究发现 CS 患者细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD?）水平显著降低，而 NAD?作为调控细胞能量代谢、应激反应和肾脏稳态的核心分子，其与 CS 肾病的关联一直缺乏直接证据。在此背景下，美国国立衰老研究所（National Institute on Aging）与默瑟大学医学院（Mercer University School of Medicine）等机构的研究团队合作，针对 CS 小鼠模型展开深入研究，相关成果发表于《Cell Death & Differentiation》，为揭示 CS 肾病的发病机制提供了突破性见解。
研究团队采用多维度技术策略探索 CS 肾脏损伤机制。首先利用 RNA 测序（RNA-seq）分析 CS 小鼠肾脏转录组，结合基因本体（GO）和 KEGG 通路富集分析，锁定色氨酸代谢及 NAD?生物合成通路的异常。通过染色质免疫沉淀（ChIP）技术验证转录因子 ATF3 与关键酶基因 QPRT（喹啉酸磷酸核糖转移酶，NAD?从头合成限速酶）启动子区域的结合，并利用小干扰 RNA（siRNA）敲低人肾小管上皮细胞（HK-2）中 CSA/CSB 表达，构建细胞模型验证 NAD?稳态失衡机制。此外，通过 NAD?定量检测、组织病理学分析（如 PAS 染色、PSR 染色）及细胞凋亡检测（TUNEL 法）等技术，系统评估肾脏结构与功能变化。
一、CS 小鼠模型的肾脏病理特征
研究人员对 45-68 周龄的 CSA?/?和 CSB?/?小鼠进行分析，发现其肾脏体积缩小、皮质与髓质比例降低，肾小管上皮细胞出现显著肿大（细胞肥大和核肥大）、坏死及再生迹象，类似人类慢性进行性肾病（CPN）表现。血清生化指标显示，CS 小鼠血尿素氮（BUN）、肌酐、磷、胆固醇等显著升高，尿钙排泄增加，肾脏毒性标志物（如胱抑素 C、骨桥蛋白）水平异常，证实其肾功能损伤。组织染色进一步揭示肾小球系膜扩张不明显，但纤维化程度增加，尤其在雄性小鼠中更为显著，提示性别差异可能影响病理进程。
二、NAD?生物合成通路受损与 QPRT 表达下调
RNA-seq 结果显示，CS 小鼠肾脏中色氨酸代谢通路相关基因显著下调，尤其是 NAD?从头合成途径的关键酶 Qprt、Nmnat1 和 Naprt。定量 PCR 和免疫组化验证 QPRT 在 mRNA 和蛋白水平均显著降低，伴随肾脏 NAD?含量减少及 NAD?/NADH 比值下降。进一步研究发现，转录抑制因子 ATF3 在 CS 肾脏中异常积累，通过 ChIP-qPCR 证实 ATF3 直接结合于 QPRT 基因上游增强子和编码区，抑制其转录。在 HK-2 细胞中敲低 CSA/CSB 后，ATF3 蛋白稳定性增强，QPRT 表达下降，细胞内 NAD?水平降低，验证了 ATF3 介导的转录抑制机制。
三、NAD?补充对肾脏损伤的改善作用
为评估 NAD?补充的治疗潜力，研究人员在 HK-2 细胞敲低模型中添加烟酰胺核苷（NR），发现可显著逆转 NAD?耗竭，减少凋亡细胞比例，并降低肾脏损伤标志物（如 Lcn2、Havcr1）的表达。这一结果提示，通过外源性补充 NAD?前体可能成为改善 CS 肾脏损伤的潜在策略。
四、性别差异与病理机制的深入解析
研究发现雄性 CS 小鼠肾脏损伤更为严重，表现为更显著的体重下降、肾功能指标异常及 ATF3-QPRT 通路失调。这一现象可能与雄性体内更高的 NAD?消耗或激素环境相关，与临床观察到的人类慢性肾病性别差异一致，为进一步研究 CS 的性别特异性治疗提供了方向。
结论与意义
该研究首次系统阐明 CS 肾脏损伤的分子机制，证实 CSA/CSB 通过调控 ATF3-QPRT 通路维持肾脏 NAD?稳态。NAD?从头合成缺陷导致的能量代谢紊乱和线粒体功能异常，是驱动肾小管上皮细胞损伤的核心机制。研究不仅为 CS 肾病提供了 “NAD?耗竭 - 线粒体损伤 - 肾小管病变” 的全新病理模型，还提示 NAD?补充疗法可能成为延缓 CS 肾脏进展的新策略。此外，研究揭示的性别差异机制为个性化医疗提供了重要线索。这些发现不仅深化了对早老性疾病多系统损伤机制的理解，也为衰老相关肾脏疾病的防治开辟了新视角。
