UTX（KDM6A）通过非催化机制促进体细胞自我更新上皮分化 —— 揭示表观遗传调控与皮肤稳态及疾病的新关联

X 连锁组蛋白去甲基化酶 UTX（KDM6A）在皮肤等自我更新上皮中的作用尚不明确。本研究发现 UTX 通过调控维甲酸（RA）信号通路关键调控皮肤分化，敲除Utx可导致表皮、皮脂腺及毛囊分化异常，且 UTY（Kdm6c）可补偿男性功能。研究揭示 UTX 主要通过非催化作用维持皮肤稳态，为皮肤疾病表观治疗提供新方向。

　　

X 连锁组蛋白去甲基化酶 UTX（KDM6A）是基因增强子的主要调控因子，但其在皮肤等自我更新上皮中的作用尚不清楚。本研究发现，UTX 通过调控维甲酸（RA）信号通路 —— 这一在皮肤稳态及癌症、痤疮、衰老等多种皮肤疾病治疗中均至关重要的代谢通路，成为皮肤分化的关键调控因子。通过敲除皮肤中的Utx，研究证实其直接调控类视黄醇代谢基因（如Crabp2）及表皮干细胞命运与分化相关关键基因（如Cdh1、Grhl3、Ctnnb1）。空间分析显示，UTX 缺失会导致表皮、皮脂腺和毛囊分化程序失调，且该现象仅在纯合雌性中出现，表明 UTX 的 Y 连锁旁系同源物 UTY（Kdm6c）可在雄性中发挥补偿作用。此外，研究观察到全基因组 H3K27 乙酰化（H3K27ac）水平显著下降，而 H3K27 三甲基化（H3K27me3）变化极小，提示 UTX 主要通过非催化机制促进皮肤稳态。本研究阐明表观遗传、代谢信号与上皮分化之间的关联，为通过表观遗传调控精细调节关键信号通路以治疗疾病提供了新见解。