GPCR 构象状态不影响 Arrestin 识别：β1肾上腺素能受体与 Arrestin2 作用机制研究

GPCR?arrestin 复合物动态特性使 arrestin 识别机制不明。研究发现 arrestin2 与 β1肾上腺素能受体（β1AR）结合与配体及受体构象无关，由非受体连接的磷酸肽诱导 arrestin 构象变化驱动，静电作用为辅。揭示 arrestin 激活机制及 GPCR 识别多样性，助力偏向性信号研究与药物设计。

　　

Arrestin 可独立于受体状态识别 G 蛋白偶联受体（GPCR）。仅两种非视觉 arrestin 能识别数百种细胞内磷酸化的 GPCR。因 GPCR?arrestin 复合物高度动态，其识别关键决定因素尚不明确。研究显示，arrestin2 对 β₁肾上腺素能受体（β₁AR）的募集可由非受体共价连接的 arrestin 激活磷酸肽诱导，且与受体正交配体的存在及类型无关。arrestin - 受体相互作用主要由磷酸肽诱导的 arrestin 构象转换驱动，而对受体磷酸位点的静电吸引可能仅起辅助作用。大量核磁共振（NMR）观察表明，与以往静态 GPCR?arrestin 复合物结构不同，β₁AR 与 β 受体阻滞剂卡维地洛及 arrestin2 形成的复合物处于 G 蛋白失活构象。这种对受体特定构象的不敏感性解释了 arrestin 对 GPCR 的广泛识别能力，也阐明了卡维地洛的 arrestin 偏向性激动作用 —— 其虽大幅阻断 G 蛋白结合，却仍能使 arrestin 参与信号传导。