H3K27Me3 丰度通过直接沉默 VE-cadherin 表达降低内皮细胞屏障功能

动脉粥样硬化中动脉易损区 OSS 可致内皮细胞（EC）屏障破坏，机制未完全明确。研究探讨 H3K27Me3 丰度对内皮屏障功能的影响，发现其通过沉默 CDH5 基因降低 VE-cadherin 表达，敲低 EZH2 可增强屏障稳定性，为防治提供新方向。

　　

在血管的 “无声战场” 上，动脉粥样硬化如同潜伏的杀手，悄悄威胁着人类健康。这种以血管壁脂质沉积、炎症细胞浸润为特征的慢性疾病，是导致心肌梗死、脑卒中等严重心血管事件的主要元凶。目前已知，动脉粥样硬化并非均匀地发生在血管各处，而是偏好于血管分叉、弯曲等部位，这些区域被称为动脉易损区，其显著特征是存在振荡剪切应力（OSS），而相对平直的血管区域则受到层流剪切应力（LSS）的作用，成为动脉保护区。OSS 会 “激怒” 内皮细胞（EC），使其屏障功能受损，血管通透性增加，如同城墙出现缺口，让血液中的有害物质和免疫细胞趁虚而入，加速斑块形成。然而，内皮屏障完整性丧失的深层机制一直笼罩在迷雾之中，亟待科学家去破解。

为了揭开这一谜团，研究人员将目光聚焦于表观遗传学领域。已知 Enhancer of Zeste Homolog 2（EZH2）及其催化产生的组蛋白甲基化标记 H3K27Me3 在动脉易损区的内皮细胞中表达升高，而它们与内皮屏障功能之间是否存在关联尚不清楚。带着 “增加的 H3K27Me3 丰度是否会影响内皮屏障功能” 这一关键疑问，研究人员开展了深入研究。该研究成果发表在《Atherosclerosis》上，为动脉粥样硬化的防治提供了重要的理论依据。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：构建 EZH2 敲低（EZH2^KD）的人脐静脉内皮细胞（HUVEC）模型，并进行 RNA-seq 分析，以筛选与内皮屏障功能相关的差异表达基因；利用 Y 型载玻片模拟体内动脉保护区和易损区的血流环境，研究 OSS 对内皮基因表达的影响；通过跨内皮电阻（TEER）实验功能化评估内皮屏障功能；运用染色质免疫沉淀（ChIP）技术验证 H3K27Me3 与靶基因启动子的结合情况。

H3K27Me3 丰度与 VE-cadherin 表达在动脉易损区呈负相关

研究人员通过在 Y 型载玻片中培养 HUVEC 模拟 OSS 环境，发现尽管 OSS 区域 H3K27Me3 阳性细胞数量与 LSS 区域无显著差异，但 H3K27Me3 的强度明显增加，同时 VE-cadherin（血管内皮钙黏蛋白，由 CDH5 基因编码）的表达显著降低，提示 H3K27Me3 丰度升高可能与 VE-cadherin 表达下调存在直接联系。

EZH2 调控细胞黏附相关基因

对 EZH2^KDHUVEC 与对照细胞的 RNA-seq 差异表达分析显示，EZH2 敲低后，细胞间黏附、细胞与基质黏附以及白细胞迁移相关基因的表达发生显著变化，表明 EZH2 通过调控这些基因参与内皮屏障功能和炎症反应的调控。

H3K27Me3 直接沉默 CDH5 基因表达

ChIP 实验证实，H3K27Me3 能够直接结合于 CDH5 基因启动子区域，通过表观遗传沉默机制抑制其转录，从而降低 VE-cadherin 的表达，导致内皮细胞间连接受损，屏障功能减弱。进一步功能实验表明，敲低 EZH2 可减少 H3K27Me3 丰度，增强内皮屏障稳定性，为改善内皮功能提供了实验依据。

研究结论与讨论

本研究明确了 H3K27Me3 在调控内皮屏障功能中的关键作用，揭示其通过直接沉默 CDH5 基因表达，降低 VE-cadherin 水平，进而破坏内皮细胞间连接，增加血管通透性。这一发现不仅填补了动脉粥样硬化内皮屏障损伤机制的空白，还为靶向 EZH2/H3K27Me3 通路防治动脉粥样硬化提供了新的治疗方向。例如，通过抑制 EZH2 活性或减少 H3K27Me3 丰度，有望修复内皮屏障，抑制炎症细胞浸润和斑块进展。此外，研究还提示，表观遗传调控在血流动力学影响内皮细胞功能中扮演重要角色，为深入理解动脉粥样硬化的发生发展提供了多维度视角。未来研究可进一步探索该通路在体内的具体作用机制，以及开发针对 EZH2 的特异性药物，为临床转化奠定基础。