C/EBPα 通过 + 56-kb 增强子激活髓系祖细胞 Irf8 表达启动 cDC1 发育

推荐 I 型常规树突状细胞（cDC1s）对激发抗病毒和抗肿瘤免疫应答至关重要。研究发现，C/EBPα 结合Irf8+56-kb 增强子可激活早期髓系祖细胞 IRF8 表达，且该增强子与 + 41-、+32-kb 增强子的顺式作用对 cDC1 发育必需，为解析 cDC1 谱系分化机制提供新视角。

　　

翻译

I 型常规树突状细胞（cDC1s）在诱导针对病毒感染和肿瘤的最佳 T 细胞应答中起关键作用。cDC1 发育需要谱系决定转录因子干扰素调节因子 8（IRF8¹）的活性，其受多个增强子调控。Chen 等人发现，C/EBPα 结合Irf8基因 + 56 千碱基（kb）增强子可激活最早髓系祖细胞中的 IRF8 表达。携带这些 C/EBPα 结合位点突变或缺乏与先前鉴定的Irf8+41-kb 和 + 32-kb 增强子顺式 DNA 相互作用的小鼠，表现出 cDC1 发育受损。这些结果共同揭示了髓系祖细胞如何利用一系列Irf8增强子来指定 cDC1 谱系。本研究确定了 cDC1 从早期祖细胞发育的分子基础，明确了多个必需转录因子的层级关系，并揭示了Irf8超级增强子内各组成增强子之间一系列必需的顺式相互作用。体内实验显示，构成Irf8+56-kb 增强子的两个 C/EBPα 结合位点突变，显著降低所有髓系祖细胞的 IRF8 表达并损害 cDC1 发育。这些位点不结合 RUNX1 或 RUNX3，而 C/EBPα 的表达反而受其在Cebpa+37-kb 增强子的作用调控，表明 RUNX 因子在调控Irf8时位于Cebpa上游。最后证实，+56-kbIrf8增强子与先前报道的 + 41-kb 和 + 32-kbIrf8增强子之间的顺式相互作用，在这些阶段特异性组成元件的顺序进程中是必需的。