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多发性硬化（MS）因 CD4? Th 细胞异常活化致病，现有疗法存在局限。本研究探讨索拉非尼（Sora）对 Th 细胞分化的影响，发现其可抑制促炎 Th1、Th17 分化，促进抗炎 Treg 极化，通过 STAT4 和 TGF-β1 通路发挥作用，为 MS 治疗提供新方向。
在人体的免疫系统中，T 细胞如同守护健康的 “卫士”，精准调控着免疫应答的平衡。然而，在多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）这一复杂的自身免疫性疾病中，T 细胞的 “指挥系统” 却出现了紊乱 ——CD4?辅助性 T 细胞（CD4? Th 细胞）异常分化为促炎性的 Th1、Th17 细胞，攻击中枢神经系统，引发慢性炎症和组织损伤，而具有免疫抑制功能的调节性 T 细胞（Treg 细胞）数量与功能不足，无法有效遏制过度免疫反应。目前，基于 T 细胞的免疫疗法虽在临床试验中初显成效，但全身免疫抑制带来的副作用及疗效的短暂性，成为制约其广泛应用的瓶颈。如何精准调控 T 细胞分化，在抑制炎症的同时避免过度免疫抑制，成为医学界亟待攻克的难题。
为探寻更安全有效的治疗策略，浙江大学医学院的研究团队开展了一项颇具创新性的研究。他们将目光聚焦于已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于肿瘤治疗的酪氨酸激酶抑制剂 —— 索拉非尼（Sorafenib, Sora），试图揭开其在自身免疫性疾病中的潜在作用。研究发现，索拉非尼可通过调控 T 细胞分化网络，显著抑制 Th1、Th17 细胞的促炎效应，同时促进 Treg 细胞的抗炎功能，为多发性硬化的治疗提供了全新的靶点与思路。该研究成果发表在《Cellular Signalling》，为自身免疫性疾病领域的药物研发注入了新活力。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：
- RNA 测序（RNA-seq）：通过对经索拉非尼处理与未处理的 CD4? T 细胞进行全转录组分析，筛选差异表达基因并富集分析相关信号通路。
- 实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）模型：利用雌性 C57BL/6J 小鼠构建 MS 动物模型，观察索拉非尼对中枢神经系统炎症细胞浸润的影响。
- 细胞培养与流式细胞术：体外培养 CD4? T 细胞，通过抗体刺激诱导分化，结合流式细胞术检测 Th1、Th17 及 Treg 细胞的比例变化。
索拉非尼参与 T 细胞受体信号通路
研究人员通过 RNA-seq 发现，与对照组相比，索拉非尼处理的 CD4? T 细胞中 541 个基因表达上调，491 个基因表达下调。经基因通路富集分析显示，索拉非尼显著影响 T 细胞受体信号通路相关基因的表达，提示其可能通过调控 T 细胞活化的初始环节发挥作用。
索拉非尼抑制 Th1、Th17 分化并促进 Treg 极化
体外实验表明，索拉非尼可显著抑制 CD4? T 细胞向 Th1（分泌 IFN-γ 的促炎细胞）和 Th17（介导血脑屏障破坏的促炎细胞）分化，同时上调 CD4?CD25?Foxp3? Treg 细胞的比例。机制研究发现，索拉非尼抑制 Th1 分化主要通过抑制信号转导和转录激活因子 4（Signal Transducer and Activator of Transcription 4, STAT4）信号通路，而抑制 Th17 极化则与转化生长因子 -β1（Transforming Growth Factor-β1, TGF-β1）信号通路的调控密切相关。
索拉非尼在 EAE 模型中改善神经炎症
在小鼠 EAE 模型中，索拉非尼治疗可显著减少脑内 Th1、Th17 细胞的浸润，同时促进 Treg 细胞在中枢神经系统的聚集，从而减轻神经炎症，改善小鼠的临床症状。这一结果证实了索拉非尼在体内对 T 细胞分化的调控作用及其治疗自身免疫性疾病的潜力。
讨论：从肿瘤治疗到自身免疫性疾病的跨界启示
值得关注的是，索拉非尼在肿瘤治疗中因诱导 Treg 细胞分化可能促进免疫逃逸，而在自身免疫性疾病中，其诱导的 Treg 细胞却成为抑制炎症的 “利器”。这种双向调控作用提示，药物的免疫效应具有高度环境依赖性。本研究不仅拓展了索拉非尼的临床应用场景，更揭示了 Treg 细胞在不同免疫微环境中的功能可塑性，为开发精准调控 T 细胞亚群的新型疗法提供了理论依据。
研究结论与意义
本研究首次系统阐明了索拉非尼在多发性硬化中的免疫调控机制，证实其通过 STAT4 和 TGF-β1 通路抑制促炎 Th 细胞分化、促进抗炎 Treg 细胞极化的双重作用，为 MS 的治疗提供了一种潜在的 “多靶点” 策略。与传统免疫抑制剂相比，索拉非尼的精准调控特性有望减少全身免疫抑制的副作用，为自身免疫性疾病的治疗开辟新方向。未来研究可进一步探索其在临床转化中的安全性与有效性，推动 “老药新用” 在免疫疾病领域的应用。
