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为探究 TKI 治疗后 TSH 升高的甲状腺癌患者中 LT4 治疗能否使甲状腺激素水平正常化，研究人员分析 45 例患者数据。发现 TKI 治疗后 TSH 升高、FT3 及 FT3/FT4 比值降低，部分患者 LT4 增量仅能 normalization TSH，LT4+LT3 联合治疗或有效。
甲状腺激素在维持人体代谢和器官功能中扮演关键角色，而癌症治疗与甲状腺轴的相互作用一直是临床关注的焦点。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为一类广泛应用的抗癌药物，虽在多种肿瘤治疗中展现疗效，但其对甲状腺功能的影响却尚未完全明晰。此前研究已发现，TKI 可能导致促甲状腺激素（TSH）升高，甚至引发甲状腺功能减退，但具体机制以及甲状腺激素替代治疗的最佳策略仍存争议。特别是接受左甲状腺素（LT4）治疗的甲状腺癌患者，在 TKI 治疗期间是否会因外周脱碘酶功能受抑而出现三碘甲状腺原氨酸（T3）生成不足，进而影响治疗耐受性和生活质量，成为亟待解决的科学问题。
为深入探讨这一现象，意大利费德里科二世大学（Federico II University）的研究团队开展了相关研究。他们以 45 例接受 TKI 治疗的转移性甲状腺癌患者为对象，分析 TKI 治疗前后甲状腺激素水平的变化，以及 LT4 单药或联合三碘甲状腺原氨酸（LT3）治疗的效果。研究结果为理解 TKI 相关甲状腺功能异常的机制及优化临床治疗方案提供了重要依据，该研究发表在《Endocrine-Related Cancer》。
研究主要采用回顾性临床数据分析和病例对照研究方法。首先收集患者基线及 TKI 治疗后 1 年内的血清甲状腺激素（TSH、FT3、FT4）水平、LT4 用药剂量等临床数据，并对部分患者尝试 LT4 联合 LT3 的治疗方案。通过统计分析（如 Wilcoxon 配对秩和检验、Mann-Whitney U 检验等）比较治疗前后及不同亚组间的指标差异。
患者特征与治疗相关情况
研究纳入 45 例患者，其中 71% 接受仑伐替尼（lenvatinib）治疗，13% 接受达拉非尼（dabrafenib）+ 曲美替尼（trametinib）联合治疗，11% 接受塞尔帕替尼（selpercatinib）治疗，4% 接受凡德他尼（vandetanib）治疗。51% 的患者在 TKI 治疗 1 年内出现 TSH>4 mIU/L 的生物学甲减，需增加 LT4 剂量。基线数据显示，TSH 升高 > 4 mIU/L 的患者与未超过 4 mIU/L 的患者在性别、年龄、ECOG 评分等方面无显著差异，但原发肿瘤大小及同步转移比例更高。
TKI 治疗后甲状腺激素水平变化
TKI 治疗 1 个月后，所有患者 TSH 中位数从 0.21 mIU/L 升至 1.09 mIU/L（P<0.0001），FT3/FT4 比值从 2.1 降至 1.92（P<0.001），FT3 水平显著降低，而 FT4 无明显变化。在 TSH>4 mIU/L 的患者中，FT3 和 FT4 较基线分别降低 1.0 pg/mL 和 0.17 ng/dL，且不同 TKI 类型（如仑伐替尼、塞尔帕替尼）均可能引发类似变化，提示这可能是 TKI 类药物的共同效应。
LT4 治疗的效果与局限性
增加 LT4 剂量可使所有患者 TSH 恢复至基线水平，但 52% 的患者 FT3 仍低于基线（如基线 FT3 中位数 3.5 pg/mL vs 治疗后 2.53 pg/mL，P=0.001），FT3/FT4 比值未恢复。这表明 LT4 单药治疗虽能纠正 TSH 和 FT4 异常，但无法完全逆转 FT3 不足，可能与 TKI 抑制脱碘酶 2（D2）活性、阻碍 T4 向 T3 转化有关。
LT4 联合 LT3 治疗的探索
针对 FT3 持续低下的患者，研究团队对 3 例接受塞尔帕替尼治疗的患者尝试 LT4+LT3 联合治疗（剂量比 11:1）。结果显示，治疗 2 个月后，TSH、FT3、FT4 及 FT3/FT4 比值均恢复至基线水平，且无治疗相关不良反应。这提示联合治疗可能通过直接补充 T3，绕过 D2 依赖的转化途径，有效纠正甲状腺激素失衡。
机制讨论与临床意义
研究指出，TKI 诱导的甲状腺功能异常以 TSH 升高、FT3 及 FT3/FT4 比值降低为特征，与传统甲减中 FT3/FT4 比值升高的模式不同，其核心机制可能与 D2 活性抑制和 D3 介导的 T4 失活增加有关。对于依赖外周 D2 转化 T4 为 T3 的甲状腺切除患者，TKI 进一步削弱这一过程，导致组织 T3 供应不足。尽管 LT4 单药能控制 TSH，但过高的 T4 水平可能通过负反馈抑制外周 D2，加剧 T3 缺乏。
联合治疗的初步成功为临床提供了新思路，但其长期安全性和对患者预后的影响仍需前瞻性研究验证。此外，T3 水平低下是否与 TKI 相关不良反应（如疲劳、认知功能障碍）有关，亦需进一步探索。该研究不仅揭示了 TKI 对甲状腺轴的独特影响，也为优化甲状腺癌患者的个体化治疗方案提供了重要方向，特别是在平衡 TSH 抑制与甲状腺激素活性方面具有潜在临床价值。
