靶向 Lp-PLA2 通过恢复心磷脂介导的线粒体自噬抑制矽肺中促纤维化单核来源巨噬细胞

为探究矽肺中单核来源巨噬细胞（MoMacs）分化特征及机制，研究人员聚焦 Lp-PLA2–ALCAT1–心磷脂（CL）信号通路。发现该通路诱导 CL 异常酰化，致线粒体自噬缺陷，且 darapladib 可改善模型小鼠肺纤维化，为矽肺治疗提供新方向。

　　矽肺，这个由吸入结晶二氧化硅（SiO₂）颗粒引发的进行性、不可治愈的严重肺部纤维化疾病，如同潜伏在矿山、煤矿等工业领域的 “隐形杀手”，正无情地侵蚀着劳动者的健康。患者不仅要承受呼吸功能逐渐衰竭的痛苦，目前医学上还缺乏有效的早期诊断、病情监测手段和治疗策略。巨噬细胞作为应对二氧化硅暴露的 “先头部队”，在矽肺的纤维化进程中扮演着关键角色，但其亚群分化的复杂性及背后的分子机制却迷雾重重。尤其是单核来源巨噬细胞（MoMacs），它们在纤维化环境中的表型可塑性既可能是修复的希望，也可能成为疾病进展的推手，解开其中的谜团迫在眉睫。

为了揭开矽肺发病机制的神秘面纱，中国医学科学院呼吸医学研究院、中日友好医院等国内研究机构的研究人员展开了深入研究。他们通过多维度的实验探索，揭示了靶向脂蛋白相关磷脂酶 A2（Lp-PLA2）在矽肺治疗中的重要价值，相关成果发表在《Cellular & Molecular Immunology》。

研究人员主要运用了单细胞测序（scRNA-seq）、空间转录组测序（ST-seq）、脂质组学分析、流式细胞术、免疫荧光染色、透射电子显微镜（TEM）等技术。实验中使用了矽肺模型小鼠，以及患者的肺组织样本，为研究提供了丰富的生物样本基础。

scRNA-Seq 和 ST-seq 揭示矽肺肺内巨噬细胞异质性

通过对不同时间点矽肺小鼠肺细胞的 scRNA-seq 分析，研究人员鉴定出 5 个巨噬细胞亚群：组织驻留肺泡巨噬细胞（TRAMs）、Mertk^hiMacs、Spp1^hiMacs、S100a8/9^hiMacs 和 recMacs。其中，Spp1^hiMacs 在疾病进展中比例持续增加，且局限于纤维化 niche。空间转录组分析进一步明确了各亚群的空间分布，为后续聚焦 Spp1^hiMacs 奠定了基础。

Spp1^hiMacs 处于未成熟分化状态并具促纤维化潜能

伪时间分析显示，Spp1^hiMacs 与 S100a8/9^hiMacs 分化轨迹重叠，但仅有 Spp1^hiMacs 持续增多，且其分化程度低于 Mertk^hiMacs 和 TRAMs。流式细胞术结合 Siglec F 标记分析发现，Spp1^hiMacs 与未成熟的 SiglecF^loAMs 具有相似特征，表明其处于过渡性未成熟状态，这可能是其促纤维化的关键原因。

Pla2g7 持续表达对 Spp1^hiMacs 促纤维化机制至关重要

通过整合纤维化 niche 特征基因与巨噬细胞分化数据，筛选出 11 个关键基因，其中 Pla2g7 编码的 Lp-PLA2 在纤维化区域高表达，且与巨噬细胞标记共定位。在基因编辑小鼠模型中，巨噬细胞特异性敲除 Pla2g7 可显著改善肺功能、减少纤维化病变及促纤维化巨噬细胞亚群比例，证实了 Lp-PLA2 在矽肺中的关键作用。

Lp-PLA2 调控心磷脂代谢诱导线粒体功能障碍

脂质组学发现矽肺组织巨噬细胞心磷脂（CL）代谢异常，表现为酰化和不饱和水平升高。机制研究表明，Lp-PLA2 通过激活 ALCAT1 导致 CL 异常重塑，使线粒体膜电位降低、活性氧（mtROS）增加，线粒体形态发生肿胀、空泡化等损伤，同时影响线粒体融合与分裂相关蛋白表达，揭示了 Lp-PLA2-ALCAT1-CL 通路在线粒体损伤中的核心作用。

Lp-PLA2-ALCAT1-CL 通路抑制线粒体自噬并介导细胞焦亡

线粒体自噬是维持线粒体质量的关键机制。研究发现，Lp-PLA2 和 ALCAT1 可抑制线粒体自噬流，且 ALCAT1 调控线粒体自噬不依赖 PINK1 通路。此外，该通路还会导致溶酶体损伤，使组织蛋白酶 B（cathepsin B）释放到细胞质，激活 TGF-β-smad2/3 等通路，进一步加剧纤维化。抑制该通路可改善自噬通量和溶酶体功能，减轻纤维化进程。

Lp-PLA2 抑制剂 darapladib 改善矽肺模型小鼠肺纤维化

在动物实验中，口服 Lp-PLA2 特异性抑制剂 darapladib 可显著改善矽肺小鼠的肺功能，减少肺组织胶原沉积和炎症蛋白表达，脂质组学显示其可抑制 CL 的异常酰化和不饱和化，为临床治疗提供了有价值的药物验证。

这项研究通过多组学和功能实验，系统阐明了 Lp-PLA2-ALCAT1-CL 信号通路在矽肺中调控单核来源巨噬细胞分化及线粒体自噬的机制，鉴定出 Spp1^hiMacs 这一关键促纤维化亚群，并证实了靶向 Lp-PLA2 的治疗潜力。不仅深化了对矽肺发病机制的认识，更为开发针对性治疗药物、阻断纤维化进展、保护患者肺功能开辟了新路径，为众多受矽肺困扰的劳动者带来了希望的曙光。研究中揭示的巨噬细胞代谢调控与线粒体功能的交互作用，也为其他纤维化疾病的研究提供了重要借鉴。