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性染色体非整倍体（SCA）研究揭示，Y 染色体剂量对身高的影响比 X 染色体失活（Xi）剂量高 3.1cm，解释了男女身高差异的 22.6%，提示假常染色体区基因 SHOX 表达差异是关键，为解析性别相关疾病机制提供新方向。
研究背景与目的
人类身高存在显著性别差异（男性平均比女性高 13cm），但其生物学机制尚未完全明确。假常染色体区 1（PAR1）的 SHOX 基因被认为是潜在关键因素，其在失活 X 染色体（Xi）上的表达低于 Y 染色体。性染色体非整倍体（SCA，如 45,X、47,XXY 等）因性染色体数量异常，成为研究基因剂量效应的理想模型。本研究通过分析三大生物样本库的 928,605 例个体（含 1,225 例 SCA 患者），量化 X 和 Y 染色体剂量、性激素等对身高的独立贡献，验证 SHOX 基因剂量差异对性别二态性的影响。
研究方法与人群
研究纳入 Geisinger’s MyCode、NIH’s All of Us 和 UK Biobank 的成年参与者，通过基因型芯片的 log R 比值（LRR）鉴定性染色体核型，包括 46,XX、46,XY、47,XXX、47,XXY、47,XYY 和 45,X。排除数据缺失或质量控制未通过者，最终分析不同核型的身高分布，并构建多元线性回归模型，评估五大变量：Xi 剂量、Y 染色体剂量、男性性激素（MSH）、克莱恩费尔特综合征（KS）和特纳综合征（TS）的综合征特征（SFKS、SFTS）。
关键结果
身高与性染色体核型的关联
46,XY 男性比 46,XX 女性高 13.72cm（欧洲人群）和 12.85cm（非洲人群）。额外 Y 染色体对身高的提升效应（如 47,XYY）显著大于额外 X 染色体（如 47,XXX）。例如，47,XYY 个体比 46,XY 高的幅度大于 47,XXX 比 46,XX 高的幅度，提示 Y 染色体基因剂量的主导作用。
多元模型解析独立贡献
控制性激素和综合征特征后，Y 染色体剂量每增加 1 单位，身高比 Xi 剂量多增加 3.1cm（95% CI 1.9-4.3），该效应解释了男女身高差异的 22.6%。KS（47,XXY）和 TS（45,X）的综合征特征与身高降低相关，可能与激素异常（如 KS 的睾酮减少）或染色体单倍体不足有关。
SHOX 基因变异的性别效应
致病性变异 NM_000451.4 (SHOX):c.583C>T 在男性中导致身高降低 18.6cm，显著大于女性的 8.9cm，印证了 SHOX 在 Y 染色体上的高表达对男性身高的关键作用。
讨论与意义
研究证实 Y 染色体剂量通过 SHOX 等基因的充分表达，独立于性激素促进身高增长，为性别二态性的遗传机制提供了直接证据。SCA 模型揭示了性染色体基因剂量与表型的非线性关系（如单倍体不足比三倍体敏感更显著），提示除 SHOX 外，其他 PAR 区基因可能参与身高调控。此外，研究结果为解析性别相关疾病（如自身免疫病、自闭症）的机制提供了新框架，未来可通过 SCA 研究进一步探索性染色体剂量对复杂疾病的影响。
本研究通过大样本群体分析，系统阐明了性染色体剂量在身高性别差异中的核心作用，深化了对人类性别二态性的遗传基础的理解，并为跨学科研究性别相关表型提供了方法论参考。
